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青蒿素复方疗法展现中国制药创新能力 国际合作范例救助全球数百万人生命
“在座各位皆知全球卫生的骇人统计数字：疟疾每年在全球造成100万人死亡，约90%的死亡发生在非洲，主要是儿童。人们不太熟知的是，在上世纪90年代，东部非洲和南部非洲的疟疾死亡率和十年前相比近乎翻番。与艾滋病的交叉感染也许有其原因，但对抗疟疾药物的抗药性增长肯定是更重要的原因。”前不久，世界卫生组织驻中国代表贝汉卫博士曾作出了这样一番讲话。
贝汉卫博士还称赞中国重新发现青蒿素以至国际合作提供给非洲的成功复方合剂，他这样评价道：“今日的世界应当说一声，谢谢你中国。”
关键词：抗药性严峻问题：寻找新的、无交叉抗药性的新药
据了解，在所有虫媒传染性疾病中，疟疾是发病率和死亡率最高的疾病。全球有100多个国家、24亿人生活在疟疾流行区，每年3亿至5亿人发病，约100万人死亡，平均每30秒就有一名儿童因疟疾死亡。
上个世纪50年代，科学家们曾很乐观地认为，疟疾能够被消灭，但自上世纪60年代报道恶性疟原虫对氯喹产生抗药性、蚊虫对DDT产生抗药性以来，抗药性的强度和范围不断增强和扩大。因此，这是全球科学家面临的严峻问题。
自上个世纪70年代以来，在国家科技部、卫生部和总后勤部等部门的支持下，我国先后研制出青蒿素及其衍生物、本芴醇、磷酸萘酚喹等多种抗疟新药，并先后获得国家发明一等奖、二等奖和三等奖。1981年，世界卫生组织在北京召开的第四次疟疾化学疗法会议上，中国专家报告了青蒿素及其衍生物的作用。会议主席埃南德博士指出：“青蒿素衍生物（蒿甲醚和青蒿琥酯）发现的重要意义在于，该类化合物的独特结构及其作用方式与此前已知的任何抗疟药毫无雷同之处。”
1993年，世界卫生组织颁发了首个青蒿素及衍生物的使用指南。在指南中，世界卫生组织推荐对其他疟疾药物遭遇抗药性的地区和疟疾流行严重地区使用青蒿素。但是，世界卫生组织当时非常谨慎，唯恐广泛使用青蒿素会导致新一轮的抗药性，而自那时起，在云南的研究结果证实了这一顾虑并非杞人忧天：青蒿素如果不以联合用药形式使用，那么疟原虫的敏感性就会降低。
1998年，世界卫生组织发布了修订后的使用指南，强烈建议使用青蒿素类药物为基础的联合用药。在泰国取得的实验结果显示，青蒿素和甲氟喹联合用药效果显著，还可以延迟抗药性。联合用药仅在三天之内就可达到很高的治疗成功率，而青蒿素造成的特定症状也迅速缓解。而进一步研究支持青蒿素类药物为基础的联合用药的药理，特别是在非洲，效果显著。这又带来了世界卫生组织于2001年发布的更为明确的指南。
该指南认为，良好的青蒿素类药物为基础的联合用药应包括某种自身运用不甚广泛的青蒿素伙伴药物，并且应当共同配方，一片药有两种成分。这一年，世界卫生组织发现，市场上确有一种如上所述的配方，在世界各地注册，符合良好的制造程序和其他国际标准。这个药，就是中国与瑞士诺华公司合作推出的“复方蒿甲醚”。
关键词：专利跨国合作：经营养浇灌让小苗长成国际大树
但是，青蒿素类药物走出国门的历程并非一帆风顺。
在上个世纪60年代越战期间，交战双方因患疟疾而“非战斗减员”的人数一度高达伤亡总数的90%，而且大多数患者使用氯喹等传统抗疟药物治疗无效。当时在某种意义上说，能否获得有效抗疟药物，降低病亡减员，是影响战争进程的关键因素之一。1967年5月23日，在毛主席的关怀和周总理的亲自领导下，我国组织了第一个抗疟药物开发全国大协作项目，简称523项目。
科研人员在公元340年东晋医学家葛洪的著作《肘后备急方》中发现有用青蒿治疗疟疾的记载。经过不断攻关，上世纪70年代初科研人员从这种植物中提取了抗疟有效成分，并将其命名为“青蒿素”，并在临床试验中证实具有速效和低毒，与氯喹无交叉抗药性的优点。接着，中国科学家又相继开发出蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素等药物。1981年，“中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会”在原来的“523项目”办公室基础上成立。之后，具有重大意义的我国首个含青蒿素类衍生物的新型固定比例的复方抗疟药———复方蒿甲醚研制成功。这个复方制剂兼具快速杀灭疟原虫和控制症状，并且治愈率高、药效时间长。
“文革”期间，我国处于与世界隔绝的状态，尚未实行专利法及与国际接轨的药品管理规范。在这种情况下，中国青蒿素研究成果于1977年至1980年间在中国学术杂志上以中英文形式公开发表。青蒿素研究结果的公开和国际药品注册及生产管理规范的制约，使青蒿素在走出国门时遭遇困境，复方蒿甲醚一经问世，也面临同样命运。然而为了挽救疟疾流行国家患者的生命，早日把青蒿素类药物和最新研制成果复方蒿甲醚推向世界已成为当务之急！握着手中的技术成果，我国政府有关部门和专家学者开始了寻找合作伙伴的历程。
经过中信集团公司的联络和协调，在新药研发领域居领先地位的瑞士诺华公司对中国青蒿素项目进行了科学评估并给予高度重视。在国家科委支持和领导下，1994年，双方正式签署《许可开发协议》。
在从协议签署到申请国际专利最后期限的45天内，需要对申请文件进行审查，完成委托书、转让书、法人证明、说明书的起草和公证，有些国家还要求对文件进行认证，并请求世界卫生组织出具证明。为了挽救中国科学家几十年心血换来的成果，双方夜以继日紧密合作，在距离专利申请有效期还剩两天的时候，把所有的文件递交到有关的60个国家和地区，保证了复方蒿甲醚专利的申报成功。1999年，复方蒿甲醚进入发达国家市场，到2004年，复方蒿甲醚已在全球79个国家和地区获得药品注册，终于获得了通往国际市场的通行证。
关键词：范例里程碑：在疟疾治疗上世无匹敌
前不久，在由另一个全球制药巨头组织的抗疟药物开发的科技会议上，人们一致认可，中国的复方蒿甲醚在疟疾治疗上的里程碑地位世无匹敌。
复方蒿甲醚是中国军事医学科学院微生物流行病研究所周义清教授将蒿甲醚和本芴醇配伍使用所研制出的复方制剂。蒿甲醚是中国科学院上海药物所李英教授和课题组成员改造青蒿素结构所得，活性提高、性质稳定，但有作用时间短、复发率高的缺点；本芴醇是周义清教授的同事———化学家邓蓉仙教授和课题组发现的新化学结构抗疟药物，有杀疟彻底、效率高而复燃率低的优势，但起效慢、易耐药。而周义清教授对组方配比进行了大量研究试验获得的复方蒿甲醚既发挥了两种单药的优点，又克服了它们的缺点。
为了开展国际临床研究，诺华公司组织了以国际著名专家和中方合作者参加的队伍，进行了20多个国家的31个临床试验，5156名病人入组国际多中心临床试验和循证医学研究。在中国、印度、泰国及欧洲和非洲等地分别进行了复方蒿甲醚与其他药物的对比试验，结果证实，与对照药物相比，复方蒿甲醚清除疟原虫的时间缩短了38%至43%，24小时疟原虫几乎完全消失，治愈率达到82%以上，特别适用于氯喹抗药性严重的疟疾流行区。
复方蒿甲醚终于迈出了服务人类健康的脚步。2001年，在全体中方合作者的支持和保证原料药合理利润的前提下，诺华公司与世界卫生组织签署了非营利的成本价供货协议，承诺长期为发展中国家疫区人民提供成本价的复方蒿甲醚，并每年接受世界卫生组织的成本审计。2002年，复方蒿甲醚被列入世界卫生组织基本药物核心目录。2003年诺华公司再次联手世界卫生组织，在非洲推出“复方蒿甲醚和疟疾”教育项目。2004年，推荐使用复方蒿甲醚的组织和机构已包含联合国儿基会、无国界医生组织、抗击艾滋病及肺结核和疟疾全球基金、联合国千禧计划、联合国开发计划署、世界热带病研究和培训特别项目、遏制疟疾行动、世界银行、全球卫生理事会和美国国家医学研究所等。
诺华公司中国区总裁李振福先生说，这个项目从研发到市场，为国内中国医药产品与国际接轨、成功转让并借助跨国医药集团在全球开发和推广新药，提供了成功的范例。研究这个范例，将有助于提高中国开发世界级新药的能力。
印度洋海啸在新年即将来临之际，摧毁了十几万人的生活梦想，但是自然无情人有情。全球迅速行动起来，纷纷给予医疗和资金的人道主义救援，在这之中，中国激情四射地展示了一个大国的慈善形象。
中国开始在世界公共利益上发挥着巨大能量，不仅仅表现在社会发展基础上的经济实力，而且逐渐在为拯救全球数百万生命的制药创新方面崭露头角。在灾区，如何对抗疟疾这样的传染病是十分重要的任务，而青蒿素复方疗法对完成这一任务意义重大。可以说，这一疗法也是中国对灾区、对世界的又一贡献。同时，通过该疗法的诞生过程，我们也可以看到，通过国际合作，我们可以将药物创新漫长的弯路化作通途，使其造福于全人类。
（ 责任编辑：任宁 ）
