从今后的潮流来看,使用哺乳动物细胞培养技术替代鸡胚来生产流感疫苗将是大势所趋。特别是目前国内在这方面的研发还仅有少数几家单位在进行临床前研究,都还没有能进入到申报阶段,谁先涉足这一领域,就意味着谁将把握到市场的“金钥匙”

    流行性感冒是一种特别的呼吸道感染,其临床特征是全身不适症状比一般感冒厉害,而且可以侵犯所有的年龄层。

在季节性流行时,它能在全世界迅速传播,影响总人口的10%至20%,病毒的流行据认为可造成300万至500万严重病例和25万至50万人死亡。

    流感是长期的世界性卫生问题。根据历史模式,预期每个世纪平均发生3~4次流感大流行。20世纪就发生了4次,有3次起源于中国。因此,我国一直被认为是一个流感大国。

    市场布局

    目前,流感疫苗已经成为销售额最大的疫苗品种之一。2005年全球流感疫苗销售额约20亿美元。根据美林证券的预期,在未来5年内流感疫苗的复合增长率达到16%,市场规模将翻一番。根据Aventis的研究报告,流感疫苗是过去10年中疫苗市场增长的主要推动者,也是未来10年疫苗市场增长的主要品种之一。

    目前全球约有15家企业生产流感疫苗,分布在14个国家,每年大约生产3亿人份,其中赛诺菲巴斯德占51%,凯龙占25%(凯龙已被诺华收购),葛兰素史克占11%,产销基本平衡。2004年凯龙在利物浦的生产工厂被吊销执照,导致凯龙2005年的供应量只有1300万人份,低于其产能,使得这两个年度全球流感疫苗供应偏紧。

    目前,全世界有10亿人属于被认为最易患有流感并发症并因此死亡的危险群体。预防性免疫是降低这一高危群体过多死亡和减少卫生保健费用的最佳战略。现在全世界每年只有3亿人接种流感疫苗,大约占人口的4.6%。而美国的接种比例高达29%,西欧国家也达到15%至20%左右。在欧美发达国家,60岁以上老年人每年接种流感疫苗人数的比例已达到老人总数的60%以上,美国疾病预防控制中心的理想目标则是达到老年总数的85%。美国每年流感疫苗的供应量达约为8000万~9000万剂,2006年将达到1.2亿剂。我国2005年大约有2200万人接种,接种率约为1.7%,考虑到接种人群基本为城镇人口,如果只以城镇人口计算,则接种率为3.9%。全球目前的接种率大约为4.6%,我国的接种率低于全球水平。

    在美国,流感疫苗由政府采购,产品价格低廉。由于该产品利润不高,美国的管理法规严格,造成生产设施改造、运行成本高昂。由于生产设施不能符合美国政府要求,使得Parkedale及惠氏分别于2000年、2002年放弃流感疫苗市场。惠氏退出流感疫苗市场前,已经生产流感疫苗20年,占有美国20%以上的市场,但是最后5年基本不盈利。

    当Parkedale及惠氏退出流感疫苗市场之际,巴斯德及凯龙纷纷扩大其产能,以弥补这两个厂商退出市场造成的空缺。

    产能结构

    考虑到目前全球流感疫苗接种率较低,预计近年的流感疫苗市场仍将持续性扩大。在过去的10年里,流感疫苗市场已经扩大了1倍,而且各方面的研究报告都预计在未来还将扩大1倍,因此,各大流感疫苗生产商纷纷扩大产能,其中GSK将在德国的生产基地产能从4000万人份扩大1倍,并收购了加拿大的ID BioMed,将其生产能力从1200万人份扩大到7500万人份,另外还收购了惠氏已经关闭的流感疫苗生产线,预计年产能将达到1.5亿人份；凯龙将在加利福尼亚新建一个年产500万人份的使用哺乳动物细胞培养的流感疫苗生产设施；澳大利亚的CSL公司也打算将年产2000万人份的流感疫苗生产设施提高到4000万人份；目前最大的流感疫苗生产商赛诺菲巴斯德年产量约1.5亿人份,也在提升其流感疫苗生产能力。可以预计,在近几年内,国外的流感疫苗生产商的年产能将达到4亿~5亿人份。

    2003年,由于SARS和禽流感的影响及在卫生部接种流感疫苗的号召下,我国流感疫苗市场突然急剧扩大,流感疫苗的销售量估计达到1500万人份,2004年销售量有所回落。据报道,2004年销售量大约为1200万~1400万人份。根据报道及对部分厂家调研统计,2005年国内流感疫苗销售了大约2000万~2200万人份,进口疫苗约780万人份,进口裂解疫苗出厂价约49元/人份；国产流感疫苗约1200万~1400万人份,裂解疫苗的出厂价约28元/人份。根据厂家的出厂价计算,2005年流感疫苗的销售额大约为7亿~8亿元。目前市场上裂解疫苗占主导地位,全病毒疫苗市场较小,预计不久后全病毒疫苗将退出市场。

    2006年,国内的流感疫苗生产商有10家,进口商5家,还有9家还在新药审批阶段,国内的流感疫苗生产厂家将多于国外所有的厂家。目前国内流感疫苗产能略微过剩,加上在建的生产线,国内产能将远大于3000万人份。从短期看,国内流感疫苗的产能将不可避免地出现过剩的情形。因此,流感疫苗的出厂价将会出现较大的下调,后进入流感疫苗领域的企业获利空间将较小,特别是会给规模较小的企业带来较大的困难。由于进口疫苗生产成本较高,现有产品价格与国外价格已很接近,因此,利润不高,预计如果不出现销售量严重下滑,进口疫苗价格可能变动不大。

    但鉴于我国人民生活水平的提高、国内医疗保障体系的建立以及流感疫苗接种价格的下降,未来的流感疫苗接种率还有很大的提升空间。

    在研产品

    流感疫苗是预防流感的有效手段,现有4种类型的三价疫苗应用于预防流感：全病毒疫苗、裂解病毒疫苗和病毒亚单位疫苗,另外还有冷适应流感活病毒疫苗。全病毒流感疫苗的副作用较大,在国外已经不再使用,国内也正逐渐被取代。

    目前已上市的流感疫苗基本都是使用鸡胚培养制备,国内外使用鸡胚培养疫苗已经有50年历史。由于鸡胚生产流感疫苗需要消耗大量的SPF级的鸡胚,鸡胚带有潜在的污染可能,而且培养周期过长,不易于控制产量,不利于应对大规模的流感爆发。为此,世界卫生组织、美国政府等都鼓励发展细胞培养技术替代目前的鸡胚培养技术来生产流感疫苗。为加快细胞培养流感疫苗技术的开发,美国政府决定投资11亿美元资助葛兰素史克、edImmune、诺华、DynPort、Solvay和巴斯德6个主要的流感疫苗开发新技术。

    细胞培养制备流感疫苗主要使用Vero、MDCK、PER.C6三个细胞系。一般而言,Vero细胞系产量小,副作用低些,MDCK细胞系产量高,副作用大些。Solvay、GSK及凯龙都选择了MDCK细胞系,其中Solvay使用MDCK生产的流感疫苗已经在荷兰上市,商品名为Influvac TC,凯龙的流感疫苗在欧洲已经进入了Ⅲ期临床研究。而使用Vero细胞培养的流感疫苗遇到困难,Baxter公司的流感疫苗在进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究时发现发热过高,已经于2004年暂停,在调整配方后,预计在本年底重新启动。巴斯德与Crucell公司合作开发的基于PER.C6系平台的流感疫苗也将于今年底进入临床研究(见表3,表中不包括禽流感疫苗项目)。

    在诸多的后续产品中,最值得期待的还是使用细胞培养的流感疫苗,而DNA流感疫苗由于DNA疫苗本身的安全性问题在近期难以解决,相信在未来很长时间内也很难上市。

    未来展望

    未来几年内,国外流感疫苗市场将会继续扩大,哺乳动物细胞培养的流感疫苗将会逐渐流行,而使用鸡胚培养的流感疫苗也将共存较长一段时间。预计使用哺乳动物培养的流感疫苗将会获得较高定价,这将会为流感疫苗生产商带来更多的利润及生产的便利性。

    由于目前国内的流感疫苗接种率还很低,因此,国内流感疫苗接种人群将会有较大的提升空间。然而,由于过多的厂商加入到竞争行列,预计未来几年内,国内流感疫苗的出厂价、零售价都会出现较大的降价幅度,这将会进一步扩大流感疫苗销售量。不过,由于过大的降价幅度及众多的竞争对手,预计流感疫苗在未来几年后出现销售量增加,但盈利能力下降的情形。特别是随后进入流感疫苗市场的生产商,如果产品单一、销售渠道不畅,其投资风险将会较高。

    目前,国内流感疫苗向发达国家出口的可能性较小(建设符合欧盟及美国GMP标准的生产设施费用昂贵,运行成本高,法规严格),但是,企业可以考虑向印度、泰国、埃及、中东等没有流感疫苗生产线、消费能力较强的国家及地区出口。

    从目前发展的潮流来看,使用哺乳动物细胞培养技术替代鸡胚来生产流感疫苗将是大势所趋。尽管国内有少数几家单位在进行哺乳动物培养的流感疫苗临床前研究,但是都还没有能进入申报阶段,研发企业可以从这一方向进行重点关注。