■中药注射剂质量标准有待提高

    到目前为止,我国已有批准文号的中药注射剂达百余种,这些中药注射剂有很多是在上世纪70~80年代国家实施新药审批办法以前开发的品种,在1992年国家出台《中药注射剂研究指导原则》后批准的中药注射剂较少,这就给中药注射剂这一产业留下了诸多遗憾,也使其存在一些隐患。

而最新出台的《新药审批办法》中,对中药注射剂的要求有了提高,非常注重对物质基础的研究,主要表现在两个方面：一是明确要求可控单体成分要达到25%,有效部位控制要达到80%以上；二是对人体有害物质蛋白质、草酸盐、树脂、钾离子、重金属、砷盐、不溶性微粒进行严格的限量控制,并且对中药注射剂在临床试验中进行严格的不良反应监测。门槛的提高,使新上市的中药注射剂减少。

    原有的百余种中药注射剂产品,主要存在四个方面的问题：质量标准低,可控性差；工艺相对落后；质量控制手段落后；原料质量的均一性得不到有效控制。大多数中药注射剂的质量标准无法控制产品的内在质量。比如对总成分的控制,除粉针剂外,现在生产和销售的中药注射剂没有一个将总成分即固形物纳入质量标准的。实验研究发现,同一品种、同一标准、不同厂家生产的注射剂产品,其固形物差异巨大,最多的差5.5倍之多,而同一厂家生产的不同批次的注射剂产品,其固形物相差也达20%以上,这种情况下很难体现处方疗效。而且,中药注射剂对有效成分的控制指标也很少,有些甚至无含量指标。下面举两个例子予以说明。

    双黄连注射剂

    丹参注射剂

    在对有害物质控制方面,除中药粉针及少数新批准的中药注射剂对有害物质进行严格的控制并纳入质量标准外,其他的中药注射剂产品均不控制,这也是中药注射剂在临床中出现不良反应及毒性反应的重要原因。如中药注射剂中的蛋白质,由静脉直接进入血液可引起致敏,鞣质可引起红血球凝聚,重金属能造成蓄积毒性,树脂及草酸盐能产生脏器损伤,砷盐能产生神经毒性等等。因此,严格控制中药注射剂中的杂质及有害物质含量,对减少不良反应意义重大。

    中药注射剂产业要生存和发展,就必须彻底改变现状。首先,应大幅度提高质量标准,对中药注射剂进行总成分、有效成分及有害物质的全方位控制,只有高标准的要求,才能带动制造工艺的进步。

    其次,指纹图谱是控制中药注射剂质量较为有效的手段,它的实施将带动中药注射剂行业的全面进步。因此,在中药注射剂领域全面实施指纹图谱,势在必行。对于不能实施者,必须坚决取缔,以净化市场竞争环境,促进中药注射剂水平的提高。

    ■中药注射剂指纹图谱实施案例

    据悉,注射用双黄连即将成为我国首个采用指纹图谱控制产品质量的中药注射剂,该标准可能将于今年年底进入2005年版药典增补本。那么,注射用双黄连指纹图谱是如何实施的呢？

    注射用双黄连指纹图谱标准实施过程中完成的主要工作有：

    一﹑指纹图谱标准的研究及方法建立

    1.原料指纹图谱标准的建立；金银花指纹图谱的研究；连翘指纹图谱的研究；黄芩指纹图谱的研究。

    2.提取物指纹图谱标准的建立；金银花提取物指纹图谱的研究；连翘提取物指纹图谱的研究；黄芩提取物指纹图谱的研究。

    3.半成品指纹图谱标准的建立；成粉前药液指纹图谱的研究；成品指纹图谱标准的建立。

    二、实施指纹图谱控制质量应具备的条件

    1.原料基地的建立

    哈药集团(行情,论坛)中药二厂为注射用双黄连粉针指纹图谱的实施,建立了所用原料金银花、连翘、黄芩原料生产基地。金银花药源生产基地建立在山东省临沂地区平邑县,连翘基地建立在山西省运城地区绛县,黄芩建立在河北省张家口地区。在基地建设中,企业对品种、当地气候、土壤条件、水质都进行了严格评估,在药材的种植、采收、加工、养护等管理环节均进行规范化高标准的控制,从而确保原料的稳定、可控,使成品质量得到充分保障。

    2.仓储条件的保证

    为确保投入原料的均一稳定,良好的仓储环境是必须具备的。哈药集团(行情,论坛)中药二厂注射用双黄连粉针所用原料,均为季节性采收。为保证全年均衡生产,原料的仓储是关键,必须拥有恒温恒湿自动风循环仓库,确保原料在储存过程中不发生改变。

    3.生产过程工艺参数的稳定

    注射用双黄连粉针生产工艺过程采用全流程自动控制系统,包括生产过程、公用工程、生产设备运行状态自动监测和控制,工业电视和车间综合信息数据采集系统等。系统采用了国际先进的设备和技术,设计合理,功能齐全,并能满足再扩充的要求。在生产过程采用了DCS系统,对溶媒﹑温度﹑压力﹑时间等工艺参数进行计算机自动控制；对体积﹑浊度﹑PH值等参数在线监测。该生产线是目前世界上惟一用于中药提取分离生产的全流程自控生产线。

    现代高科技技术和系统的应用,避免了人为因素的影响,使产品质量均一稳定,收率和合格率提高,并使管理工作信息化,确保指纹图谱标准的顺利实施。

    三、生产过程中指纹图谱控制质量的实施

    经过对注射用双黄连指纹图谱的研究和生产过程的技术改造,也就初步完成了实施指纹图谱应具备的技术准备和生产条件。但在具体实施中是否可行,生产中产品的批与批之间的相似度如何,还有待进一步研究。哈药集团(行情,论坛)中药二厂自2004年起,开始在生产过程中采用指纹图谱进行控制,并在实施中不断调整、改进其技术方法、工艺参数,截至目前,已经全部完成了采用指纹图谱控制产品质量的全部技术研究与生产技术的改造。现在,哈药集团(行情,论坛)中药二厂生产的注射用双黄连成品的指纹图谱相似度可达99.6%以上。指纹图谱标准的实施,使哈药集团(行情,论坛)中药二厂中药粉针的生产水平、技术水平以及产品质量有了很大的提升,同时带动了生产技术与人员素质的提高,为企业今后的发展奠定了基础。(哈药集团(行情,论坛)中药二厂总工程师 王英新)