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肿瘤免疫疗法“中外有别” 行业标准亟待完善

来源:21世纪经济报道
  本报记者 陆宇 北京报道

  免疫疗法是一项被许多癌症患者称为救命稻草的治疗方法:抽出病人的血液,在体外培养“一支狙杀癌细胞的军队”,再回输到患者体内。也是一项被部分患者的最后一搏:在手术、化疗、放疗后仍无缓解或癌症复发时,筹集重金为生存争取最后一线希望。

  2007年至今的八年间,这一疗法以势不可挡的趋势火遍中国大江南北,在几乎所有的三甲医院遍地开花。2013年12月,肿瘤免疫疗法被《Science》杂志评选为本年度科学领域十大突破之首。以美国为代表的多项先进免疫治疗技术、药品、疫苗的研究、临床取得了初步成果。

  然而在中国,这项早已在各地纳入医保报销的新兴治疗方法,却存在不规范使用的风险,业内存在较大争议。

  据21世纪经济报道记者采访了解,中国目前广泛采用的细胞免疫疗法(DC\CIK\DC-CIK等),与欧美等发达国家的免疫疗法存在技术路线上的差别,即使同一路线亦存在水平差距;虽然早已纳入各地医保并用于临床,却处于行业标准空白。

  多位受访专家及临床一线主任表示,虽然名称相同,但中美免疫疗法在实质上存在较大差距,要根据病情谨慎使用,目前只能算是辅助治疗手段。

  中外免疫疗法技术存在差异

  伴随癌症威胁的与日俱增,细胞免疫疗法的在短短数年间火遍中国的三甲医院和私立医院。

  一些医院和公司的广告语给了患者极大信心:“技术领先、疗效确切、安全可靠。”。深圳市某生物技术公司在宣传彩页中写道,“手术联合DC-CIK治疗,可快速恢复手术创伤,清除术后肿瘤细胞等。”、“可用于多种癌症的不同阶段。”

  DC-CIK是免疫疗法的技术路线之一,在我国的使用最为广泛,其余技术路线还包括CTL、NK、TIL,以及药物、疫苗、CAR-T等。

  但在一些专家和临床医生看来,中国目前普遍使用的细胞免疫疗法并非广告语中宣称的技术先进、疗效确切,而是国外发达国家并不推崇的技术。

  以国内使用最为广泛的CIK、DC、或DC-CIK为例,清华大学医学中心免疫学研究所张明徽博士对21世纪经济报道记者表示:“在美国,传统的自体CIK技术已经不再做临床实验,再在国内开展类似的研究和临床价值不大。”

  同时,免疫疗法的疗效评价体系尚未建立。

  “它不像手术、化疗那样,可以根据肿瘤的变化衡量治疗效果,在评价免疫治疗效果时,往往用到"缓解"一词,但缓解是无法用数据量化的。”原上海东方肝胆医院副院长连斌对21世纪经济报道记者表示。

  即使抛开疗效,在张明徽看来,中国一些医院在使用时也存在不规范现象。事实上,免疫疗法并非像广告语中宣称的在广谱肿瘤、各个阶段都可使用。

  “关键要搞清楚,什么样的人群适合选择细胞免疫治疗方法,有的时候家长不理智,认为细胞免疫治疗是救命稻草。” 北大人民医院、北大国际医院儿童血液科主任张乐萍对21世纪经济报道记者表示,免疫治疗必须根据个体病情、时机,以及掌控和防范其副作用。

  与中国免疫治疗的如火如荼相比,国外发达国家却显得较为谨慎,截至目前,尚无一项自体回输的免疫疗法获得美国FDA批准。

  其实,美国不仅并没有停止免疫细胞治疗的研究,而是早已走上了更为前沿和先进的研究领域,今日,有数十个肿瘤免疫的在研产品,比如CAR-T疗法、肿瘤疫苗、药物等,业界普遍认为,与美国相比,中国的免疫疗法差距至少在5-10年。

  以CAR-T疗法为例,张乐萍认为,我国与发达国家的差距主要在于,回输后是否能够发挥持续疗效,“国内的治疗水平与法国国家有差距,回输后往往待不住,两三个月后就没有效果了,还得再次回输,这就像化疗一样,解决不了复发,而费城儿童医院的案例显示,其疗效可以较长时期地发挥。”

  近日,北大国际医院宣称,使用先进的CAR-T疗法治疗一例婴儿型白血病患儿,达到深度缓解,为患者进行后续骨髓移植争取了时间。“截至目前,北大人民医院、北大国际医院做过十多例CAR-T免疫治疗,总体效果基本与国外持平,缓解率达到70%。” 张乐萍表示。

  尽管CAR-T被看做是较为先进的免疫疗法,但其也存在一定局限性。

  “中国普遍采用的路线(即DC、CIK等为主)具有副作用小的特点,美国研究较多,而我国临床应用较多。”连斌称。

  除此之外,中国与美国的差距还体现在免疫技术路线的多样化。我国的大多数免疫疗法属于自体血回输方式,而美国的免疫治疗范畴更加广阔,还包括治疗性肿瘤疫苗、药物等。

  据悉,截至目前美国共批准了三个免疫类药物:Provenge治疗性疫苗用于前列腺癌;Yervoy用于治疗黑色素瘤;今年3月,美国FDA批准了PD-1药物用于黑色素瘤,在日本,该药物也可用于治疗非小细胞肺鳞癌。但我国尚未有一例药物案例。

  行业标准空白

  2015年7月2日,国家卫计委医政医管局发布《取消第三类医疗技术临床应用准入审批的通知》,进一步放开细胞免疫治疗的准入门槛;此前一个月,国家卫计委取消了细胞免疫治疗的三甲医院限制,县级医院从此也可开展此项治疗方法。

  虽然有免疫治疗相关的文件密集发布,实际上,这一治疗技术目前却处于行业标准空白区。

  细胞免疫治疗被卫生部列入第三类医疗技术,即一些新的技术,其临床有效性未能得到充分验证,只是理论上有效的,伦理上有些争议的技术归为第三类技术。卫生部(卫计委)也试图将其纳入监管范围,但效果不十分理想。

  据悉,2009年曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位,从四个环节开展了标准研究和制定,包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底,项目结题并提交给卫计委,但至今没有下文。

  甚至免疫疗法应归卫计委还是食药监局监管也未有定论。卫生部曾就此问题专门召开数次会议,但专家们始终争论不休:究竟应该按照药品还是技术管理?

  而细胞免疫治疗的最后一道监管环节医院,在实际运行中也难以真正起到监管作用。

  按照规定,进入医院的治疗技术需要经过“伦理审查”这一环节,但在实际中,大多数医院的细胞免疫治疗没有历经这一程序,而是采用默许状态,为了规避伦理审查这一环节,医院采取的应对方法普遍是:将病人使用的血液样本拿到院外独立第三方实验室培养。

  21世纪经济报道记者采访发现,现实中,对免疫疗法真正起到“监管”作用的只有“实验室GMP标准”,这一标准主要针对细胞的体外培养环节,有些细胞操作间建立在医院内,有些则由生物技术公司建立在医院外。

  在监管不明、标准缺乏、疗效有限的情况下,细胞免疫疗法却早于八年前陆续进入了医保报销范围。

  2007年,国家发改委、卫生部、国家中医药管理局发布了关于生物细胞免疫治疗酌情收费的通知,首次将免疫疗法的价格纳入监管范围。自此以后,全国各地陆续将细胞免疫治疗纳入医保报销范围。在2012年版的《全国医疗服务价格项目规范》中,细胞免疫治疗的项目编码为KND48101,计价单位为每次。

  截至目前,细胞免疫疗法已在全国多个地区纳入医保,报销比例80%左右,最高的接近90%。据21世纪经济报道记者不完全统计,纳入医保的省市区至少包括河南、贵州、陕西、浙江、辽宁、福建、山东、山西、湖北、新疆建设兵团、内蒙古、黑龙江、广东。

  资本争相布局市场

  纳入医保的免疫疗法极大地激发了市场供给的热情,供给市场既包括资本也包括提供免疫疗法的生物技术公司。

  21世纪经济报道记者梳理细胞免疫治疗相关公司发现,这些公司大多成立于5年时间内,2010年左右达到第一个小高峰。

  如目前市场排名第一位的上海柯莱逊生物技术有限公司成立于2008年8月,短短四年多已经与30多家医疗机构开展了合作,据招商证券研究报告披露,该公司在2013年的收入接近5亿元。

  市场排名第二位的深圳中美康士紧随其后,中美康士也成立于2008年,2013年收入4亿元左右,与多家医院合作建立GMP实验室。

  由于成立时间较晚,大多数免疫疗法相关公司没有“名气”,并且公司规模较小,但数量极众。

  随手在搜索引擎中输入关键字,即可看到数十家提供免疫治疗的公司,除上述两家龙头公司外,还包括上海细胞治疗工程技术研究中心、辽宁迈迪生物科技公司、深圳博泰生物医学科技发展有限公司、江苏安泰生物技术有限公司、山东齐鲁细胞治疗工程技术有限公司、成都康景生物科技有限公司、成都蓝玉赛尔生物技术有限公司、北京旷博生物技术有限公司等。这些初创公司主要分布于北京、上海、深圳、四川、江苏、山东、广州等一线城市。

  招商证券援引美国花旗银行的分析,未来十年,免疫疗法的市场规模可达到350亿美元。资本市场对免疫疗法的前景同样看好,近年来,涉及免疫治疗的并购案例也不断出现。

  2014年10月19日,北陆药业战略投资深圳中美康士生物科技有限公司2.04亿元;2009年,双鹭药业投资1000多万元,与辽宁迈迪成立合资公司;2014年初,香雪制药与解放军第458医院合作建立特异性T细胞治疗新技术临床研究中心,临床技术研究阶段总投资不低于1300万元,合作期限为8年。

  免疫疗法公司的爆发式增长缘于现阶段较高的收费及可观的利润。

  21世纪经济报道记者采访多家医院及生物技术公司,得到的答复趋于一致:CIK等免疫疗法一个疗程的费用在2万-3万,一年平均需要做四五个疗程,年费用在十几万到20万之间。

  作者:陆宇
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