生脉注射剂不良反应频发 苏中药业等多企业卷入

　　生脉注射剂再爆危机。

　　7月17日，国家食品药品监督管理总局（以下简称“国家食药监总局”）发布《国家药品不良反应监测年度报告（2014年）》。报告显示，生脉注射剂再次进入2014年不良反应报告数量排名前十名的中药注射剂行列。

　　事实上，参差不齐的产品质量

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　　《中国经营报》记者注意到，2009年7月，国家食药监局下发《关于做好中药注射剂安全再评价工作的通知》，全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患。但截至目前，苏中药业的生脉注射剂安全再评价工作进展情况尚不得而知。

　　危机爆发

　　公开资料显示，生脉注射液主要成分是红参、麦冬和五味子。临床适应症主要有失血性休克等各种休克；冠心病、心绞痛、心力衰竭、心率失常、肺心病等心血管疾病。由于它能降低血液黏度和血小板聚集，有抗血栓的作用，因此被用于脑梗塞、心肌梗塞的治疗中。

　　早在2007年，生脉注射液即列入国家食药监总局“中药注射剂高风险品种名单”，2012年1月，国家食药监总局发布通报表示，提示关注生脉注射液引起严重过敏反应的问题。2012年名列中药注射剂类不良反应数第7位，2013年名列第9位。

　　国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，生脉注射液的安全性问题中，严重过敏反应表现最为突出，尤其是过敏性休克、严重过敏反应等严重不良反应病例较多。

　　2004年1月1日至2011年9月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到生脉注射液严重不良反应/事件病例报告508例。

　　另外，国家中心数据库中生脉注射液不良反应/事件报告分析显示，该产品在临床上存在超剂量使用、混合用药、过敏体质用药等不合理使用的现象。

　　一个不争的事实是，参差不齐的产品质量对生脉注射液不良反应的发生起到了推波助澜作用。

　　4月25日，国家食药监总局发布通告称，苏中药业生产的生脉注射液近日在广东省发生不良事件，个别患者用药后出现寒战、发热症状。目前，已要求该药企召回涉事批次的3万余支生脉注射液。

　　通报称，经检验，该批次药品热原不符合规定。江苏省食品药品监管部门已采取对企业进行现场检查、监督企业暂停该品种生产和销售、召回问题批次药品、彻查药品质量问题原因等措施。并组织对该企业同一生产周期相关批次药品进行检验。

　　经查，苏中药业生产的涉事批次生脉注射液批号为14081413，2014年8月14日生产，有效期至2016年8月13日，总计37638支。共销往江苏、浙江等9省（区）。

　　国家食药监总局要求江苏省食药监局在已采取措施的基础上，监督企业暂停该品种生产和销售，召回问题批次药品，确保问题产品全部召回，并监督销毁；进一步对企业进行现场检查，组织对同一生产周期相关批次药品进行检验；监督企业彻查药品质量问题原因，针对查明的原因提出整改措施报告总局；在未查明原因、未整改到位之前不得恢复生产，恢复生产需报总局备案；对企业存在的违法违规行为依法立案查处，查处结果报告总局并向社会公布。

　　实际上，在2014年11月，国家食药监总局也曾通报了集安益盛生产生脉注射液因热原不合格，导致广东省出现10例药品不良反应。

　　集安益盛公告对此表示，2014年11月27日，该公司接到吉林省食品药品监督管理局、通化市食品药品监督管理局的通知。公司生产的生产批号为14031701的生脉注射液在广东省出现10例药品不良反应/事件，经广东省食品药品检验所检验，该批药品热原不合格。公司知悉上述情况后，为了保护消费者权益，保障人身安全，依据《药品召回管理规程》，迅速启动应急处理程序，对该批药品进行紧急召回。截至2014年11月30日12时，该批号未使用药品已处于受控状态。

　　据业内人士介绍，热原指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。中药注射液中“热原”主要指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原可以通过原料、溶剂、容器具带入，制备过程中污染，灭菌不彻底或包装不严也产生热原。

　　中药注射剂中含有热原量达1微克/千克就可引起人体不良反应，主要为发热，发热反应通常在注入1小时后出现，热原的存在对供静脉注射用的中药注射剂临床使用危险性很大，随注射剂注入人体后，产生的反应有发冷、发热、颤栗、恶心呕吐、体温上升等，严重的甚至危及人的生命。所以，注射液中只要检测出热原，就是不合格的。

　　频频发生的药品质量安全事件让生脉注射剂陷入了尴尬境地。

　　安全隐患

　　《国家药品不良反应监测年度报告（2014年）》显示，2014年中药注射剂安全状况与全国整体情况基本一致，严重报告增长幅度略低于全国整体报告增长幅度，但这不能掩盖中药注射剂本身存在的问题。

　　事实上，2006年“鱼腥草注射剂事件”之后，国家对中药注射剂安全问题的关注达到了前所未有的高度。2009年7月，国家食药监总局下发《关于做好中药注射剂安全再评价工作的通知》，全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患。

　　通知表示，生产企业完成相关研究后，须按照《中药注射剂安全性再评价报送资料要求》准备资料。2009年12月31日前，应将已完成的药学研究部分的资料上报所在地省级药品监督管理部门，需开展非临床研究和临床研究的应连同研究方案一并上报。2010年12月31日前，应将全部研究资料上报所在地省级药品监督管理部门。各省（区、市）药品监督管理部门在两个月内组织对企业上报的资料进行形式审查，并对生产现场和研究情况进行核查，提出审核意见，连同企业报送资料一并报送国家局药品评价中心。国家局组织相关单位和专家对再评价品种不良反应监测数据进行汇总分析，并组织药检机构对拟开展再评价的品种开展评价性抽验。

　　2012年5月，时任国家食药监总局药品安全监管司副司长颜敏公开表示，“3年中，我们在全国对52个中药注射剂进行了抽验评价工作，达到了一定预期效果，但是存在问题仍然不少。去年，稽查局和中检院完成了药品评价性抽验报告，里面仍然有10个注射剂品种还存在一定的缺陷。这些缺陷体现在中药注射剂生产工艺还不完善、不明确，企业生产随意性较大，导致产品质量不稳定，个别企业存在违规投料、违反生产工艺或者添加其他物质的问题，这让我们非常担心。”

　　按照中药注射液安评要求，临床研究必须完成安全性、有效性和用药方案三部分的研究工作，总研究病例数在30000以上。苏中药业官网信息显示，2009年9月19日，公司的拳头产品——生脉注射液第二次安全性再评价方案研讨会在南京苏中药物研究公司召开，截至目前进展如何？尚不得而知。

　　业内人士对此认为，从目前整个行业的情况来看，中药注射剂开展和启动安全性再评价研究工作的主体依然是大企业、大集团、大品种，其中独家品种或销售上亿元的大品种依然是安全性再评价研究的主要推动力。其所采用的模式是由大企业自主开展、利用行业学术组织、邀请院士专家参与顶层设计模式，实现大品种培育与发展目标。这类模式的优点是靶点明确，利于企业宣传和品种的做大做强。相比之下，小企业、小品种，尤其是多家生产的品种，往往进展缓慢或无进展。这是由于小企业研究实力不强，能力不够，因而多数对此持观望态度。

　　中恒集团梧州制药市场部学术经理黄展文在“2012中药注射剂风险控制专题座谈会”发言表示，中药注射剂是高风险的剂型，要开展中药注射剂安全性再评价工作，每个品种都需要数千万元的投入，生产成本也大幅度提高。

　　亦有业内专家对此表示，100个中药注射剂如有50个品种进行“再评价”，且每种药物常由多家生产，每个厂家产品均需单作“再评价”，每种要观察3万例病人，则需观察500万例以上的病人，涉及总金额约需几十亿元，此外，还要动员几百家医院、几千名医务工作者参加研究工作，因此进展缓慢，也为后来屡屡爆发的危机埋下隐患。

　　标准修订

　　2011年第2期《安徽医药》发表的国家食药监总局药品评价中心国家科技支撑计划课题“中药上市后安全性监测与再评价标准规范研究”(No2006BAI21B11)基金项目 《1012例生脉注射液不良反应/事件分析》表示，对药品评价中心提供的1028例生脉注射液不良反应/事件报告表进行统计和分析。结果生脉注射液引起的不良反应未见性别差异，ADR/ADE在各年龄组段均有分布，所致不良反应主要为：发热伴全身性损害388例(38.34%)，皮肤及附件损害202例(19.96%)，心血管系统一般损害113例(11.17%)，胃肠系统损害70例(6.92%)，不良反应主要表现为速发型,应警惕过敏性休克。结论为应加强对生脉注射液不良反应的监测，不盲目扩大适应征，加强质量标准的研究，注重优化生产工艺，确保用药安全、有效。

　　上述分析认为，生脉注射液的质量标准亟待提高。生脉注射液标准中仅对红参的有效成分人参皂苷进行了含量测定,对麦冬、五味子的有效成分未做定量测定，质量标准不完善及质量要求过低均难以保证中药注射剂的质量。生脉注射液的制法为陈旧的水提醇沉法，工艺明显滞后；所用溶剂、酸碱试剂残留、颗粒过大都会带来风险；残留的杂质如鞣质等输入静脉进入体内后，可作为半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物，从而引起过敏反应。

　　分析称，中药注射剂多为成分复杂的混合物，内含皂苷类、生物碱类、黄酮类、挥发油及未除尽的蛋白质等，与其他输液和某些西药配伍时，易引起药物微粒数和杂质的增加，受药物理化性质影响，促进其不良反应发生。正如其说明书提示，纯中药制剂，有效成分较多，保存不当，可能影响产品质量，药液出现混浊、沉淀、变色、漏气、变质等现象，连澄明度都很难保证。

　　事实上，中药注射剂安全性再评价开展以来，国家加快中药注射剂标准提高速度，截止到2013年3月，国家已公布了参麦注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、丹参注射液、血栓通注射液、注射用血栓通、血塞通注射液、注射用血塞通、生脉注射液、脉络宁注射液、清开灵注射液、参芪扶正注射液、喜炎平注射液等13个中药注射剂品种新标准。上述中药注射剂提高标准后，质量可控性和均一性得到较大水平的提高。

　　2013年3月，国家食药监总局又组织开展了标准提高后中药注射剂生产情况检查及抽验。然而，标准提高后，生脉注射液为什么还接连发生质量安全事件？业内有人士认为，这说明生脉注射液标准提高后，质量可控性和均一性或许还是存在问题，具体要等到此事调查结果出来，看看该批次生脉注射液出现热原不符合规定的情况主要原因是什么。”

　　而苏中药业在关于14081413批次生脉注射液不良反应事件的说明性公告表示，公司正在积极配合各级药监部门对该批次生脉注射液出现不良反应事件的原因进行调查，如有调查结果，公司将及时发布公告。

　　但对于目前此事是否有了调查结果？该批次生脉注射液出现热原不符合规定的情况主要原因是什么？该公司对此采取了哪些整改措施？截至本报记者发稿时，苏中药业并未对记者的采访要求做出任何回应。