随着禽流感疫情在全球蔓延，瑞士罗氏（Roche）公司生产的“达菲”（Tamiflu）因在实验中显示出抑制H5N1型禽流感的效力而备受关注。受产能限制，“达菲”全球供应吃紧。包括联合国秘书长安南、美国国会参议员在内的各方声音都要求罗氏“放弃‘达菲’专利权（限制）”，向制药公司发放生产许可证，以保证“达菲”的足够产量。世界卫生组织也要求罗氏制药公司同其他公司合作。“不能因为自身的利益而枉顾几十亿人口的生命安全”，应该让世界各地自行生产“达菲”。那么，在禽流感危机四伏的时候，在各方压力的作用下，罗氏公司会考虑放弃专利权吗？“达菲”困局如何破题？

    仿制达菲没什么难度？

    记者近日从上海罗氏制药公司得到证实，因罗氏是世界上唯一拥有生产达菲药品专利的制药集团，禽流感疫情向全球不断蔓延的时候，申请生产达菲的信函像雪片一样向罗氏集中，迄今已有150个制药公司提出获得生产达菲药品权利的要求，但至今没有一家真正获得罗氏的许可或得到授权生产承诺。

    授权不成，仿制之路是否可行？当高致病性H5N1病毒株引起的禽流感在世界许多国家和地区蔓延，我国5个省市也发生禽流感的严峻形势，包括中国科学院上海分院系统有关研究所也都迅速行动起来，加快抗禽流感病毒研究的联合攻关。11月3日，中科院上海生命科学院召开紧急科研会议，由院领导牵头，组织所属8个研究所相关学科，确定将从药物研发、快速诊断与疫苗研发、食品安全三大主攻方向开展抗禽流感病毒的科研攻关。负责牵头进行药物研发的上海药物研究所于10月29日召开抗禽流感病毒（AIV）药物研究联合攻关会议，紧急部署攻关计划。目前被认为对高致病性禽流感最有效的药物达菲之中，其主要原料是常见的八角茴香，这令中草药再次受到全球重视。由于禽流感和流感具有相似性，因此项目组将着手研究对流感有效的中草药，以期提取克制禽流感的成分。

    中科院上海生命科学院副院长吴宗睿介绍说，目前仍停留在实验室研究阶段，科研人员正在对抗病毒化合物进行合成和提取，距离正式问世还有很长时间。现在主要是要把中间的生产原料大量的合成出来，作为战略储备。此前美国罗氏公司曾表示，达菲制作工艺复杂，其他公司要仿制至少要耗费三年时间。对此，中科院专家认为，目前从技术层面来说仿制达菲其实已经没有什么难度，如果原料准备充分，专业的科研机构几天内便可实现复制，然后便能批量生产。但要想大量生产，要增加产量，可能还要有些新的工艺流程。这次项目的着眼点并不是放在仿制上，而是今后怎么样迅速开发出一个更加有效防止流感、防止禽流感对人的传播的一种药物。

    不过，上海生命科学院的专家同时表示，由于药物开发周期长，如果短期内该病毒大爆发，生科院专家将根据世界贸易组织知识产权第31号强制许可条款，对专利药物达菲进行仿制。目前，国内许多药厂和科研单位都已开始着手准备生产达菲的原材料，万一疫情爆发便可及时批量生产，以解燃眉之急。

    当然，目前的情形下，罗氏对全球各地类似的仿制达菲的行动不便表态，有不愿透露身份的内部人士含蓄地表示，仿制药的成效比较难以确认，必须要经过有关测试，更重要的一点是，实验室的成功并不代表量产药的成熟，达菲生产过程中的工艺复杂性可能成为仿制药成功投放市场的最大困境。

    专利授权解产能困局？

    罗氏是治疗禽流感惟一有效药达菲独家制造者，曾经宣称要捍卫这个专利期到2016年的药物。然而在联合国秘书长安南疫情爆发，专利‘靠边站’的言词和世界各方压力下，罗氏的态度在近一个月中逐渐发生着松动，从断然拒绝到向政府提供信息，甚至开始考虑向通过认证的企业发放达菲的生产许可证以满足饥渴的市场需求。

    11月2日，上海医药(行情,论坛)集团向治疗禽流感特效药达菲的独家制造者瑞士罗氏制药公司提出申请，希望获准授权生产达菲，实现达菲的本地化生产，以增加该药品对中国市场的供应。

    9日，上药集团副总裁黄彦正透露，罗氏公司已承诺全力提供技术支持，帮助上药集团生产达菲，具体合作模式还在接洽中。上药集团现已组织近30位研究人员开始了达菲的实验室仿制工作。目前，达菲原料中所必需的莽草酸除了从八角中提取外，更多的是从葡萄糖中提取。上药方面也已经开始在这两项技术上进行摸索。

    而同时，上药的科研人员也在进行一种避开罗氏专利路线的原料技术研究，这是一种与先前罗氏所拥有的方法完全不同的路线，但其开发所需要的时间会很长。而一旦开发成功，也就意味着上药集团即使没有罗氏的授权，也可以生产仿制的达菲，但这需要至少半年的时间，才可能在实验室中出现成果，而目前上海药物所、生化所、营养所在内的8家在沪科研机构组成的抗禽联队，所启动的应急仿制措施，就是其中一步。但黄彦正表示，上药目前更偏向的是与罗氏专利授权生产的模式，就是技术先行、商业合作同步进行。达菲的生产周期非常复杂，仅原料生产就需要经过11个步骤，如果在没有得到罗氏授权帮助的情况下，上药自己做每一步的时间要近2周。而获得罗氏帮助后，其速度将提高3-5倍，这也就意味着2-3个月内，实验室内的成品可以问世，并大约在半年内可以形成生产能力。

    黄彦正同时表示，一旦得到罗氏授权，上药方面还会考虑与国内其他企业合作，将11步原料生产步骤中的部分拿出来交给其他企业，但现在还不知道哪些步骤可以拿出去做。 如果达菲可以本土生产，那价格至少可以比现在降低一半。而一旦授权生产出达菲后，其生产规模、今后所用的商标、日后的销售渠道究竟由两企业间哪方面负责，这些都成了这次申请中讨论的议题。由于上药与罗氏一直保持良好合作关系，且上药是罗氏的中方股东，我相信这一切都可以解决。黄彦正说。但事实上，上药集团看中达菲的并不只是其抗禽流感的作用。黄彦正告诉记者，其实达菲更多作用于A型和B型流感，而H5N11禽流感病毒只是其中的一种。目前罗氏在其授权许可中仅表示希望将这种药用于禽流感，但黄彦正表示，一旦得到授权生产后，他们还会与罗氏商讨将其扩展用于其他类型流感上，而这才是一个更长期、更广阔的市场。

    但至少在目前的情形下，上药与其他迫切等待的“求婚者”一样，并没有拿到达菲“下嫁”的许可书，所有一切还在接洽和商讨之中。

    但与此同时，针对全球各方对禽流感疫情一旦大规模爆发，罗氏达菲由于产能限制将供不应求的质疑，罗氏最近表态，在未接到政府的订单前，已经大规模提速生产达菲，到2006年年中，其生产力将增长8-10倍。此外，达菲活性成分的生产地已经从1个增加到4个，到2007年底，胶囊灌装生产线将达到4个。为了满足对达菲不断增长的需求，罗氏与大约50个提供不同原料和赋形剂的外部供应商建立了亲密的合作关系。

    为了帮助达菲的储备，罗氏还将达菲的活性药理成分（API），即磷酸奥司他韦提供给政府。API遇水能重新构成，在流感大流行时可以作为溶液使用，和胶囊具有等同的抗病毒效果。

    此外，罗氏表示，为了配合政府控制未来可能发生的禽流感疫情，上海罗氏从11月1日起已暂停达菲对外销售，将所有在中国的达菲库存交给卫生部，由卫生部统一调配，以保证将这个药物用于最需要使用的地方。

    去年罗氏向世界卫生组织捐赠了12.5万盒达菲，最近又捐赠了300万盒，用于流感大流行中心所需。

    达菲的困境不仅仅是仿制药？

    目前来自世界各国的达菲授权制造申请书密集地飞到罗氏总部，有限的产能和世界各国对达菲的急需已经形成矛盾。在一些发展中国家，廉价、高产的抗禽流感药物十分紧缺，为此，印度等国的一些公司未经罗氏集团允许已经开始仿制达菲。

    据《印度日报》报道，由于瑞士罗氏制药并未为达菲在印度申请专利，该国目前随时可以生产抗禽流感药物达菲以应对禽流感危机。目前印度是全球第四大药品生产国，又是向贫穷国家出口廉价药品的关键国家，其技术实力足以生产达菲。该国卫生部秘书赫塔说：从法律上说，我们不需要他们（罗氏）的许可就能生产此药，我国的公司在生产此药上没有障碍，我们将允许他们生产。

    此前，《印度泰晤士报》曾报道，该国两大药品公司斯皮拉和兰巴克斯曾致函罗氏要求获得达菲生产许可证，但一直未闻复音。上周，以生产廉价版抗艾滋药物闻名的斯皮拉公司按捺不住，宣布将启动生产廉价版达菲的计划，将迅速形成每月750公斤抗禽流感处方药物的能力，并将产品销往全世界任何一个罗氏集团未注册达菲专利的国家。而罗氏公司对这个问题的回答是：达菲的专利保护期至2016年。Gilead拥有专利权，罗氏是全球唯一一家被授权生产和销售达菲的公司。而达菲在全球30多个国家受到专利保护。达菲在任何非洲或联合国最不发达国家名单上的国家都不受到专利保护。因此，达菲在全球最贫穷的国家中没有受到专利保护。上海罗氏制药的发言人还指出，目前罗氏还没有发现专利侵权行为，因此也不会推测是否存在侵权行为。罗氏认为，专利的保护不是扩大生产能力的过程中关心的问题。罗氏正和协作生产网络合作，以扩大达菲生产量，也可以和任何合作者商议以公平的条件授予专利许可。其实，目前罗氏因达菲引来的麻烦不仅是世界各国的多方质疑和各地加紧研制仿制药。最近，日本媒体报道两个日本青少年服用达菲后表现反常导致死亡，其中一人2004年2月冲向行驶中的卡车，另一人2005年2月从9楼跳下。从罗氏制药出具的一份关于此事的申明说，第一个案例中的男孩先服用了金刚烷胺，又服用了奥司他韦，而第二例中，病人服用了奥斯他韦，但不能证明这是意外还是自杀。罗氏表示，全球有超过3300万患者使用过达菲，罗氏将继续通过已经建立的监测报告机制来控制达菲的安全性，把任何严重不良反应事件的报告提供给监控机构做出评估。

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