持续数日的“欣弗”事件虽然最终以生产企业安徽华源的违规生产而水落石出,但由此而引发的余波远未结束。作为目前国内抗生素市场的10强品种,克林霉素市场正在开始新一轮的洗牌。

    专家分析,促使这种格局改变的主要因素是产品质量和工艺技术, “欣弗”事件后,各地经销商普遍对克林霉素生产工艺和产品质量考虑得更多了,医生对产品的安全性也会更关注了,克林霉素新的市场布局即将形成,过去单纯依赖价格战的瓜分市场的行为正被拼产品的优良品质所替代,“欣弗”事件将使这个市场变得越来越理性和成熟。

    市场仍在升温

    克林霉素又名氯洁霉素,是林可霉素7位上的羟基被氯取代后所得到的衍生物,其制品有盐酸盐、棕榈酸酯盐酸盐和磷酸酯,是一个具有口服剂、注射剂、输液、外用和儿童专用口服剂的多种剂型的药物,其中克林霉素磷酸酯类产品应用最广泛、最安全、副作用最少。

    克林霉素主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病,如敏感菌所致的呼吸道、泌尿道感染,骨关节感染以及葡萄球菌所致的急性骨髓炎,皮肤软组织感染,女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染,敏感菌所致的败血症等。

    20世纪90年代初,克林霉素全球销售额已达2.25亿美元,在抗感染药物销售额排名中列第18位,目前销售额达6亿多美元。美国是世界上最大的克林霉素市场,其销售额约占世界市场近一半的份额,日本也是主要的市场之一,占世界市场25%左右的份额。

    目前,国内抗生素的市场也在逐渐升温,从2001年排序的百位之外,到2004年已前移至第22位,这3年的平均增长率高达110%,其中尤以克林霉素磷酸酯增幅最大,目前,注射用克林霉素磷酸酯溶媒结晶的产品在大城市大医院销售排名第一,从而成为全身抗感染药品中市场增长率最快的品种之一(近5年克林霉素在全国重点地区典型医院使用情况见附图)。

    目前,克林霉素在临床使用的主要剂型为粉针剂、水针剂、胶囊,尤其是粉针剂在近年有较大的增长,这是因为粉针剂工艺创新步伐加快,开发出溶媒结晶等一系列新产品。水针剂多为克林霉素磷酸酯注射液,主要在低端市场使用多,数量较大。而克林霉素胶囊近3年发展平稳,今年上半年在重点城市医院中呈现下降的趋势(近几年各种剂型增长情况见附表)。

    业内人士分析,克林霉素磷酸酯系列产品仍是一个很有市场潜力的品种,在抗菌谱广、副作用较小、抗菌活性强的优势下销售量还将不断增加。

    先进工艺优势渐显

    “欣弗”事件可以被看作是克林霉素市场演变的分水岭。此前,由于生产企业众多,快速扩容的克林霉素市场引起了上百家生产企业的激烈争夺,导致该产品实际出厂价越来越低,很多企业都在微利边缘挣扎,尤其是对于那些生产工艺先进的企业而言,质量优势没能体现出来。但“欣弗”事件后,市场对该类产品的质量敏感度远远超出价格,一些拥有先进工艺技术企业优势凸显,市场越来越向品质优良的产品倾斜,医生、患者在用药上越来越多的选择质优效好的优质产品。

    目前,克林霉素市场格局发生了一些变化,大部分经销商对生产工艺和质量问题格外看重。如珠海亿邦制药公司开发的克林霉素技术磷酸酯溶媒结晶是获得国家发明专利的工艺,运用此工艺生产的克林霉素磷酸酯质量比较稳定,为此深得医生和患者的信赖,即使在目前“欣弗”事件下销售不但没受影响,而且该公司的克林霉素磷酸酯整体销量还在增长。

    克林霉素磷酸酯溶媒结晶技术的问世,将克林霉素注射剂的工艺水平提升到一个新的台阶,可极大地降低制剂的不良反应发生率。

    控制不良反应为重

    目前,随着克林霉素磷酸酯注射剂临床应用的增加,不良反应的发生也有所增加,如何减少不良反应发生率是这类产品质量控制的关键。

    国外研究表明,注射剂引起不良反应的多或少,可能与制剂的杂质限度及其降解物有关。在美国,注射用克林霉素磷酸酯总杂质要求低于或等于6%。而我国注射用克林霉素磷酸酯大输液、冻干粉的国家药品标准为：总杂质低于或等于8%,克林霉素磷酸酯溶媒结晶的国家药品标准为：总杂质低于或等于4%。显然,克林霉素磷酸酯溶媒结晶的国家标准要高于大输液、冻干粉标准,也高于美国的总杂质标准,是目前注射用克林霉素磷酸酯中质量标准最高的产品剂型,达到了国际领先水平。

    克林霉素磷酸酯注射剂的溶媒结晶技术能很好地解决了总杂质含量的问题。最高权威检测部门中国药品生物制品检定所对溶媒结晶的克林霉素磷酸酯注射剂质量检定结果是：水分是0.4% (国家标准2%),总杂质是2.5%(国家标准4%),单个杂质是1.3%(国家标准2.5%),企业内控标准远远高于国家规定的标准。

    而溶媒结晶克林霉素磷酸酯质量控制主要来自两个关键的元素：首先,溶媒结晶技术可以去除原料药中的有关杂质,对反应较大的单个杂质进行结构分析,严格控制,使之显著降低。其次,溶媒结晶技术不需添加对人体有影响的原辅料,如赋形剂、增溶剂等,使产品杂质不会因为工艺的过程增多,从而达到产品总杂质的有效控制,进一步提高了药品的安全性。

    对注射用克林霉素磷酸酯产品工艺的控制,实际上从某种意义上来讲就是有效地减少不良反应的发生率。因此,对克林霉素磷酸酯的总杂质水平控制,及对其中的单一杂质的控制和每一单一杂质进行结构确定,规定具体的控制指标,才能提高产品的质量和安全性。这是时代的需要,市场的需要,这也给国内生产厂家提出了新的目标。