年销售额10亿美元以上的重磅药物上市推动了全球制药产业的飞速发展。随着新化合物发现难度加大,与安全性有关的药品撤回使新药批准更趋保守,全球制药工业目前正经历着新药危机——缺少有望上市的候选化合物,尤其是重磅药物。众多制药巨头将目光投向了对已有药物进行培育、更替和延续,即非专利药物的开发。

    在日前由中国医药国际交流中心和中国医药技术联盟主办的“中国国际非专利药及医药原料、中间体技术创新论坛暨技术经济合作交流会”上,与会专家一致认为,非专利药物的开发为我国制药企业带来了前所未有的机遇和挑战,而了解和把握重磅药物的市场特点和发展趋势,对我国制药企业的非专利药品开发和技术创新具有重要意义。

    ■重磅药物面临瘦身

    对于世界顶级制药企业来说,高额利润主要来自于受专利保护的重磅药物。因而,重磅药物的开发和上市对企业的发展具有决定性作用。辉瑞正是因为看好阿托伐他汀(Lipitor)才出资900亿美元收购Warner-Lambert公司。凭借这一目前已成为世界单一产品销售额之最的专利药,辉瑞2004年该产品销售额达120亿美元,排名居世界第一,占世界医药市场份额将近11%。也正因为如此,重磅药物一旦撤出市场给企业带来的创伤是严重甚至是致命的。2004年,美国Merck公司的罗非考昔(Vioxx)因为出现严重心肌梗死/突发性心脏病死亡从市场撤出,不仅导致该公司销售额损失25亿美元,股票市值缩水280亿美元,还引发了对整个选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂的质疑。

    据国家食品药品监督管理局信息中心王普善教授介绍,在未来一段时间内,重磅药物的发展前景依然阳光灿烂。据数据监控公司Datamonitor的预测,到2008年,辉瑞现有的重磅药物销售额将增加到297亿美元；已上市的产品中有4个产品有望成长为重磅药物,这4个产品总销售额将达到430亿美元,占辉瑞重磅药物产品收入的22%。处于开发管线后期的5个产品中,有3个到2008年有可能成长为重磅药物,这3个产品的总销售额到2008年预计将接近47.2亿美元。

    虽然发展势头强劲,但近年来随着市场变化和医药技术发展,重磅药物正面临多方挑战。一方面,重磅药物销售额增长下降。根据Datamonitor预测,2005年～2008年期间,重磅药物总销售额将以1.6%(复合平均增长率)增长,未来5年复合平均增长率将降低到不足原来的1/5。另一方面,重弹药物研发难度加大,导致这一群体后继乏力。新兴的基因组学研究成果将导致更多药物趋向“个性化”,即专门针对由某种基因限定的小规模人群,有可能使得现在“一种药物治百病”的重磅炸弹药物失去意义。

    ■超级非专利药时代来临

    据统计,2003年～2007年,全球57个重磅药物中将有35个专利到期,市场值为820亿美元(按2001年销售额计)。北京大学药学院药剂系副主任吕万良教授指出,在这个时候抢滩非专利药研发将为企业带来巨大经济利益。所谓非专利药开发是指将药物经过再次研究,开发成具有较高科技含量且难以再被他人仿制的仿制品,它们甚至具有某些专利药的特征。非专利药开发的主要方法是对专利到期药物进行重新研究,对工艺、制剂和品牌创新,在重新开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺和给药技术。王普善也认为,由于目前专利已经到期或即将到期的重磅炸弹药物越来越多,非专利生物药物开发将迎来一座新的高峰。

    对于非专利药未来发展的方向,吕万良认为,焦点应集中在目前销售量较大的药物身上。2002年,销售量最高的三个领域药物分别是心血管疾病药物、中枢神经药物、消化道和代谢药物,它们的销售额占据了总销售额的半壁江山。

    吕万良同时指出,非专利药研发为我国药企带来了前所未有的机遇。正是针对这一国际畅销药的发展态势,国家为医药产业定下了“十一五”期间的发展方向,一方面大力发展具有自主知识产权的专利药物,另一方面可对一些专利到期的“超级炸弹”药物进行再次开发,发展具有品牌效益的新型释药系统,以增强企业的竞争力,造福于广大患者。如果能够抓住这一难得的机遇,研发资金不足但具备一定科研能力的我国药品生产企业将可以有所斩获。

    ■非专利药研发重在创新

    对专利已经到期或即将到期的商标名药二次开发的实质就是,生产出与原创商标名药质量和疗效一样的活性药物成分和更好的制剂。王普善指出,如果说过去非专利药开发只是简单的仿制,现在非专利药开发成功的关键则在于创新,在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺和释药系统。

    王普善认为,对于过程化学即工艺化学的深入研究将有助于具有新合成工艺的非专利药的研究开发。以紫杉醇为例,它是从红豆杉属植物树皮或树叶中提取分离出的一种二萜类化合物。考虑到药物来源的局限性,Bristol-Myers Squibb药物研究所的过程研究化学家,广泛地审视了非基于从树皮提取和分离获得紫杉醇的各种技术,选择了半合成路线：应用活化的β-内酰胺和更容易得到的紫杉烷“母核”10-去乙酰基巴卡亭(10-DAB)作为关键合成子。这一方法在生产实践中获得了成功,能够在中试工厂以公斤规模批产量进行生产,Bristol-MyersSquibb并在欧洲基地为该过程设计和建设了一处新工厂。

    新型释药系统的开发,也是非专利药开发的重要内容。王普善指出,新型药物制剂的开发,投资少、效益高、风险低、市场广,具有巨大潜力和广阔空间。仍以紫杉醇为例,Abraxis Oncology公司于2005年上市了与蛋白结合的“紫杉醇纳米颗粒”。紫杉醇是极难溶解的物质,其注射剂用聚乙二醇、蓖麻油和乙醇的混合物制成,对血管刺激性极大。“紫杉醇纳米颗粒”的溶解度比紫杉醇高得多,不需要使用有毒溶剂。预计到2009年,本品销售额将达到2.75亿美元。另外,Cell The-rapeutics公司开发的“聚谷氨酸紫杉醇”,是一个生物可降解的谷氨酸聚合物,可选择性地将紫杉醇输送至病灶。本品的溶解度比紫杉醇大80000倍,年销售额峰值可望达到5亿美元。王普善指出,新型释药系统开发的投入产出比非常可观,我国制药企业若能在这一浅滩成功登陆,必将在国际竞争中占有一席之地。

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    2006年有望成为重磅炸弹的药物

    Gardasil：是默克公司为预防人乳头状瘤病毒(HPV)感染设计的一个重组疫苗类药物。Gardasil能够对性传染性疾病生殖器疣起预防作用。临床研究已经证实,Gardasil可减少子宫颈侵袭性前癌和非侵袭性子宫颈癌的发生率。

    环索奈德(Ciclesonide,Alvesco)：是新一代的吸入糖皮质激素,因具有新的释药和分布性质,故能呈现肺靶向抗炎效应。环索奈德由阿尔塔纳(Altana)医药公司开发。截至2005年11月初,环索奈德已在全球32个国家,包括德国、英国、荷兰、澳大利亚和巴西等国获准治疗成人持续性哮喘。

    索雷弗尼(Sorafenib,Nexavar)：作为第一个同时靶向肿瘤细胞及其脉管系统的口服多激酶抑制剂,它既可通过作用于RAF-MEK-ERK信号传导途径抑制肿瘤细胞增殖,又能影响血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)和β-血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)信号传导级联,由此阻滞肿瘤血管形成。索雷弗尼由拜耳和Onyx两家制药公司共同开发。

    帕尼单抗(Panitumumab)：是第一个靶向表皮生长因子受体(EGFR)的全人源化单克隆抗体。Ⅲ期临床试验显现,Amgen有限公司研发的该药物能够改善经多种化疗方案治疗失败之后转移性结肠直肠癌患者的疾病无进展存活时间和响应率。

    Exubera：是全球第一个吸入给药的胰岛素产品,它的问世已被誉为是近80年来胰岛素疗法最重要的突破之一。Exubera由辉瑞和赛诺菲-安万特两公司共同开发,它的原始研究者是Nektar治疗公司。

    阿维莫泮：美国Adolor制药公司的在研新药阿维莫泮(Alvimopan,Entereg)已经初步显现可以加快腹部手术术后患者的胃肠道功能恢复。阿维莫泮是提请FDA批准的第一个外周μ型阿片受体阻断剂。

    来那度胺：Celgene公司正在全力开发沙利度胺(Thalidomide)的一个改进型产品来那度胺(Lenalidomide,Revlimid),沙利度胺就是“反应停”的主要成分。来那度胺的抗肿瘤作用较沙利度胺更强,但是它的不良反应却更少。有关试验还显现,来那度胺不会引致生育缺陷。来那度胺开发的第一适应证是用于治疗脊髓发育不良综合征这一致死性的血液疾病。

    伐仑克林(Varenicilin)：辉瑞公司开发的伐仑克林是一种旨在缓解尼古丁嗜欲和减少其戒断综合征的创新性药物。它虽属尼古丁受体激动剂,然而却为非尼古丁类药物,故很可能使戒烟疗法发生一次重大革命。

    因地普隆(Indiplon)：是一种非苯二氮卓类γ-氨基丁酸A受体阻滞剂,能经由选择性地作用于γ-氨基丁酸A受体的α1亚型而诱导和维持睡眠。因地普隆为Neurocrine生物科学公司开发的药物。

    Trexima：是一具有独特双重作用机制的偏头痛治疗药物,由5-羟色胺1B和5羟色胺1D激动剂舒马坦和非甾体抗炎药物萘普生组成的一种复合片剂。Trexima应用了美国Pozen公司的MT400技术。

    列莫那班(Rimonabant,Acomplia)：是赛诺菲-安万特公司全力研究的一个重要新药,其开发目标包括降低体重及其减少肥胖者的心血管风险与戒烟。大量临床试验已经证实其具有安全性和广泛的疗效。

    舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)：辉瑞公司开发的舒尼替尼是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物,用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。(徐亚静)