乙型肝炎一线治疗药物拉米夫定的全球专利将于2006年9月到期，而换代产品阿德福韦酯的专利仍未获得我国授权。乙肝药物市场的诱人前景，使国内众多药企秣马厉兵纷纷加入竞争行列。此时，恩替卡韦的入市将有望改变前两者近乎垄断国内乙肝药物市场的局面。

    透视对手软肋，高速入市

    近日，SFDA批准了百时美施贵宝公司的乙型肝炎治疗药物博路定（恩替卡韦片）在我国的上市申请。据了解，恩替卡韦在我国的上市速度比其他国外品种来得快，仅仅历经8个多月，这在国内是极为罕见的。

    据介绍，恩替卡韦在2005年4月份获准在美国国内上市，至今已在美国国内市场崭露头角，销售额不断攀升。据施贵宝公布的消息称，恩替卡韦将在今年第一季度在我国上市，目前正在做上市前的市场准备工作，这无疑给国内诸多慢性乙肝患者带来了一个福音。

    据相关数据显示，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15%~40%将发展成为肝硬化、肝衰或肝细胞癌（HCC）。每年有约50万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。

    据了解，恩替卡韦在上市前曾经举行了目前为止最大规模的慢性乙肝试验。该试验首次直接对较了两种抗病毒药物：恩替卡韦和拉米夫定（拉米夫定是目前全球最为常用的口服乙肝抗病毒治疗药物）。据悉，全球有超过1600名病人参与该药的多中心临床研究，其中有近900位病人在我国。该药在美国上市不到一年，在我国的申请就能迅速过关，与我国26家研究中心的资料和数据被美国FDA接受和认可有着密切的关系。

    通过临床试验显示，恩替卡韦对包括拉米夫定耐药的3个患者亚群的治疗均具有优于拉米夫定的疗效和耐药性。同时，恩替卡韦对初次接受治疗的乙肝患者来说，是理想的一线药物，它可在乙肝病毒复制过程中的全部3个阶段起阻止作用。在两项Ⅲ期临床研究中，恩替卡韦达到了所有主要的终点指标，在肝脏组织学改善、HBV病毒载量降至不可测水平（低于300拷贝/mL）以及ALT水平恢复正常方面均明显优于拉米夫定。这表明在肝病组织学方面，其临床数据明显优于口服抗病毒药拉米夫定，且其安全性和耐受性与拉米夫定相近。

    另外，早有专家意见表明，另一种治疗乙肝的药物干扰素α的耐受性较差，大多数使用其进行治疗的患者可能会发生程度不等的不良反应；而核苷类似物拉米夫定和阿德福韦酯均会导致病毒耐药的发生，且后者还伴有一定的肾毒性。此外，这3种药物均由于抗病毒作用有限，因此不能用于长期治疗，避免导致疾病复发。于是，恩替卡韦的开发为迫切需要新型药物的乙肝市场注入了新的活力与希望。

    即将引发新一轮竞争

    据业内专家估计，目前国内肝药市场容量在100亿元左右，其中中成药制剂占到20多亿元。从卫生部公布的数据来看，乙肝发病率仍旧保持居高和增长的势头，1.2亿乙肝患群体支撑着巨大的乙肝用药市场容量。“未来几年，中国乙肝类药物的销售量将会超过美国和其他市场。”施贵宝中国投资公司企业事务部高级经理凌蕴弢曾对媒体表示。

    现阶段，乙肝病毒感染的一线治疗药物是由英国葛兰素史克公司研制开发的拉米夫定，二线治疗药物是美国Gilead公司研制开发的阿德福韦酯。然而自从拉米夫定出现耐药现象后，阿德福韦酯就成了如今是最常用的二线乙肝感染治疗药物。

    尽管阿德福韦酯的销售业绩蒸蒸日上，看上去市场形势一片大好，但许多专家表示，一些关于阿德福韦酯的安全性问题和其最初的开发目的仍值得考虑。Gilead公司最初开发阿德福韦酯是针对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染这一适应症的，但由于其治疗范围不足够广泛而未能成功，从而转向了乙肝病毒感染这一领域；此外，由于阿德福韦酯具有肾毒性，因此限制了其最优化剂量的使用，使其不能用抗乙肝病毒最大给药剂量进行治疗。

    同时，时至今日，拉米夫定和阿德福韦至旨在专利问题上都受到了新的巨大挑战。据悉，拉米夫定全球专利将于2006年9月到期，而换代品阿德福韦酯的专利仍未获得我国授权。乙肝药物市场的诱人前景，使国内众多药企秣马厉兵纷纷加入竞争行列，而且有关专利的申请注册也很容易引起一场类似于罗格列酮的专利纠纷案件。此时，恩替卡韦的入市将有望改变前两者近乎垄断国内乙肝药物市场的局面。据悉，阿德福韦酯和拉米夫定的美国国内价格分别为每片18美元和6美元，而恩替卡韦在美国有望溢价至每片20美元。如此高的价位，中国市场能否适应，将成为一个严峻的课题摆在施贵宝决策层的桌面上。

    据一位不愿意透露姓名的医生分析道：“如果按照每片20美元的价位在国内销售的话，恩替卡韦不可能达到拉米夫定目前在国内近乎垄断的优势地位，阿德福韦酯就是前车之鉴。然而最引人关注的是，恩替卡韦的专利期在2010年到期，因此目前厂家不大可能以太低的价格在国内进行销售。”

    如果上述医生的分析正确的话，恩替卡韦在国内的前景确实不容乐观。实际上，在西方国家尤其是欧盟，阿德福韦酯之所以不能取代拉米夫定成为乙肝治疗的一线药物而只能屈居二线的真正原因，很可能是由于阿德福韦酯价格高于拉米夫定的缘故。作为一致被外界看好的乙肝治疗潜力药物，恩替卡韦只有在患者易于接受的价格范围内发挥其自身优势去竞争，才能获得长期而丰厚的商业回报。无疑，恩替卡韦在未来国内市场的销售也将面临阿德福韦酯同样的难题。

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    治疗乙肝的五种典型药物

    目前，临床上具有科学证据证实的慢性乙型肝炎抗病毒药物只有5种：干扰素（包括聚乙干扰素）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和胸腺肽α。但仍没有一种药物能达到“转阴”、“治愈”和“根除”的效果。

    其中干扰素属于免疫调节剂，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦则属于核苷（酸）类似物。大量的临床药物试验表明，干扰素的优点是一旦获得病毒学应答，持续的应答率比较高，疗程明确。

    拉米夫定等核苷（酸）类似物在减少乙肝病毒活动性复制方面效果显著，而且见效快，1~3周就可以见到乙型肝炎病毒DNA浓度下降，甚至低于检测水平，服药期间疗效好，服药12周，转氨酶复常率达60%；能显著改善肝脏的炎症性病变，减少肝纤维化的进展，并使乙型肝炎e抗原（HBeAg）的血清转换率增加，随治疗时间延长，疗效递增，在进行长期治疗时耐受性良好。

    核苷（酸）类似物抗乙肝病毒药物耐受性较好，不良反应发生率较小，不过，长期使用拉米夫定可能会导致耐药率的增高。干扰素的不良反应发生率稍高，患者用药期间可能会发生发热、流感样症状等不适。

    干扰素是第一个获准用于慢性乙型肝炎治疗的药物，而在核苷类似物药物中，拉米夫定是第一个经美国FDA以及中国食品药品监督管理局批准的口服抗乙肝病毒药物。由于拉米夫定问世时间早，很长一段时间都是临床药物研究的“宠儿”，又由于其临床相对比较安全，应用较为广泛。

    随着新的有效的抗HBV药物的出现，目前乙肝病人可供选择的治疗药物越来越多，单一药物治疗，疗效有限，能不能联用两种或者更多的药物来提高疗效呢？专家指出，根据现有的循证医学证据，联合治疗慢性乙型肝炎尚无肯定的结论，包括哪几种药物联合、如何联合、可能发生何种不良反应，都应该根据循证医学原则，应用双盲、随机对照的临床试验方法进行进一步的科学验证。