全世界慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的人数约有3.5亿，在我国HBV携带者约占总人口的10%。HBV持续复制是疾病进展，发生肝硬化和肝癌的重要因素。所以抗HBV治疗已经被明确列入我国的《慢性乙肝(专题 访谈 咨询)防治指南》中，是慢性乙肝的治疗关键。因此，开发拥有自主知识产权的抗乙肝病毒药物，已经成为我国制药企业面临的紧迫任务。国内著名肝药研发、生产和销售企业——江苏正大天晴药业股份有限公司自主研发的抗乙肝病毒药物阿德福韦酯（商品名：名正）于近日获得生产批文并上市。这是我国目前已经上市的阿德福韦酯中唯一拥有自主知识产权的产品。记者日前就该药的研发历程，对该公司的有关人员进行了采访。

　　“早在1998年，我们就开始关注阿德福韦酯，着手进行有关的调研工作，到现在已有八年的时光。”正大天晴的副总裁顾莉萍说。据介绍，阿德福韦酯是一种核苷类似物，它能够抑制乙型肝炎病毒DNA聚合酶的活性，因而可以抑制乙型肝炎病毒的复制与增殖。阿德福韦酯由美国吉尔利德科学股份有限公司于1991年发明，1992年申请了欧洲专利，并于1998年获得授权。美国吉尔利德科学股份有限公司并没有就该化合物在中国申请专利，但在中国申请了阿德福韦酯晶型的专利。

　　熟谙毛泽东军事思想的正大天晴的总裁陶惠启深知，国内企业的财力无法同外企的“财大气粗”相比，所以对药物研发应该是“集中优势兵力，打歼灭战”。所以，他把自己的目光集中在了肝病用药上，阿德福韦酯乃其一。

　　但是，众所周知，药物研发具有高投入、高风险、耗时长的特点，很可能会投入巨资，但最终却血本无归。而且，正大天晴以植物药开发见长，而阿德福韦酯属于化学药，所以当陶惠启决定要进行此药的研发时，不乏质疑之声。

　　当被问及当初是什么原因促使自己果断拍板，进行阿德福韦酯的研发时，陶惠启谈了研发此药的背景：“首先，，我们在很早就提出要做研发型企业；其次，与正大天晴的定位有关，我们要专门做肝病用药，没有抗病毒药物怎么行呢？相对于肿瘤药物、心血管药物而言，肝病治疗药物不是很受重视，而我国有着庞大的乙肝患者群，无论是从社会责任，还是从企业发展的角度来考虑，都必须要在肝病用药研发上取得突破，获得拥有自主知识产权的产品；药物研发本身是有风险，但是只要符合企业发展方向，符合老百姓的利益，冒一些风险也值得。”

　　在研究阿德福韦酯的时候，科研人员发现，阿德福韦酯具有多晶型的特点，美国吉尔利德科学股份有限公司公开了阿德福韦酯的四种晶型及晶型制备工艺，那么是否还有可能有新的晶型呢？正大天晴的研发人员也把目光集中，以期找到突破口。

　　“搞研发有时候就是这样——把所有方法都尝试了一遍，最后发现你要找的方法就在手边——但是如果不排除那些错误的，就无法知道什么是正确的。” 谈起研发阿德福韦酯的过程，正大天晴研究所所长张喜全总工程师颇有些“众里寻她千百度，那人却在灯火阑珊处”的感慨。

　　未结晶的阿德福韦酯是一种粘稠的油状液体，研究人员期待通过不同的技术手段使其由油状液体变为晶体，进而发现新的晶型。最初，他们先参照文献常规的思路，将其加热溶解在中等极性的有机溶剂如丙酮、甲醇等溶剂中，再加入各种极性更小的溶剂如正丁醚、石油醚等使其结晶，以期发现新的晶型；他们在各种条件下进行着此类试验，结果却令人失望。

　　科研人员将析出的晶状体进行了各种理化性质分析，发现其为不含水及其它结晶化溶剂的结晶。红外线分析、X线衍射分析、差热分析的结果证明，这是一种不同于上述四种晶型的全新晶体。正大天晴研发人员在高兴之余没有忘记将自己的创新成果加以保护，他们于 2002年7月8日，申请了阿德福韦酯新的晶型（晶型E）的发明专利，经过国家知识产权局的严格审查，该申请于2005年7月获得国家知识产权局的授权。目前正大天晴独家拥有阿德福韦酯晶体（E型，即第Ⅴ型晶体）及其制备工艺发明专利技术。

　　按照一类新药的要求，该公司作了相关的药理、毒理实验等临床前研究。科研人员发现，这种新晶型的药代动力学参数和国外报到的文献比较具有明显的优势。这种新晶型（E型）与同类药物贺维力(A型)的生物等效性比较，生物利用度为贺维力的104.7%。

　　虽然国外临床研究比较完整。但由于地区和人种的差异，国外的临床数据不能完全照搬，这方面已有非常深刻的教训。相对而言，国内有些临床研究就显得比较简单、粗糙。为了真实反映阿德福韦酯对我国国民的疗效和安全性，作为肝药研发的领军企业，正大天晴本着科学、严谨的态度，决定进行系统、完整的阿德福韦酯临床研究。

　　阿德福韦酯国外批准有两个适应症：慢性乙型肝炎患者和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎。按照做什么适应症，批准什么适应症的原则，要求申报单位进行这两个适应症的研究。同时，国内外抗病毒药研究指南也要求考察抗病毒药的远期疗效。因此，正大天晴对慢性乙型肝炎患者和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者进行了研究，并考察了抗病毒药的远期疗效，共进行了132周、三阶段的临床试验。通过随机、双盲、多中心的临床试验，保证了正大天晴生产的“名正”（阿德福韦酯）不仅对于治疗慢性乙型肝炎患者安全有效，而且对于拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者也安全有效。

　　由我国著名传染病专家、中华医学会感染病分会名誉主任委员斯崇文教授牵头，北大医院、佑安医院、中国医科大学附属二院、西安交大第一附属医院、第二附属医院、江苏省人民医院国内六家知名医院参与了阿德福韦酯的临床试验。

　　这项为期132周，一共纳入了288例患者（包括野生株乙肝病毒230例， YMDD耐药株58例）的临床试验的初步结果（48周）表明，正大天晴的阿德福韦酯（名正）治疗满48周时，慢乙肝患者HBV DNA中位数水平较基线下降了3.6 lg拷贝/ml，HBV DNA转阴率达到44.6％（50/112），ALT复常率达到63.4％（71/112），此结果与曾明德报道葛兰素史克的阿德福韦酯（贺维力）10mg治疗慢乙肝52周时的结果类似。名正治疗满48周时，拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢乙肝患者HBV DNA中位数水平较基线下降了3.6 lg拷贝/ml，HBV DNA转阴率达到42.9％（12/28），ALT复常率达到75.0％（21/28），此结果与国外报道相似。

　　48周结果表明，正大天晴的阿德福韦酯具有明显的抑制HBVDNA复制，改善肝功能的作用。对于HBeAg阳性以及拉米夫定引起的YMDD耐药突变的慢性乙肝病人均有明显疗效，与药物可能相关的不良反应少而且轻，肾毒性少，未发生与药物相关的严重不良事件。因此，认为阿德福韦酯是治疗HBeAg阳性以及拉米夫定引起YMDD耐药突变的慢性乙肝患者的安全有效的抗HBV药物。

　　据正大天晴研发中心医学事务室主任徐中南介绍，这项历时132周的临床研究包括三个阶段：12周双盲期、96周的开放期和24周的随访期，不仅包括乙肝病毒野生株，还包括YMDD变异株，是目前国内做得最完整的阿德福韦酯的临床试验。其间，他们还进行了30对患者前后两次肝组织穿刺的病理检查，以观察该药对肝组织学的改善和对肝纤维化进程的影响。截至目前，他们对阿德福韦酯进行108周的疗效及安全性评价的临床试验已结束，正在进行数据统计，不久将公开发布。

　　陶惠启曾经说：“只有专注做好一件事，小企业才能成就大事业。”近20年专注于肝药的研发，正大天晴获得一个又一个成功。拥有自主知识产权的阿德福韦酯就是他们专著“磨剑”的结果，继去年异甘草酸镁上市之后，正大天晴又一次赢得在肝药研发领域“亮剑”的机会。

(责任编辑：孙可嘉)