中药被制成注射剂后,传统的君臣佐使对组方不起主导作用。其作用的方式都不一样,传统的君臣佐使是建立在口服的基础上的。所以中药注射剂在管理上的定位应该是一个创新药。作为一个创新药来说,其安全性、有效性评价应该按照创新药的体系来要求。

    【本期嘉宾】：

    中国药品生物制品检定所中药室主任 林瑞超

    国家药典委员会中药标准处处长 钱忠直

    哈药集团(行情,论坛)中药二厂副厂长兼总工程师 王英新

    中国工程院院士 张伯礼

    由中国中药协会主办,哈药集团(行情,论坛)承办的中药注射剂现状分析与发展方向研讨会暨首届中药注射剂研究论坛日前召开。在此次论坛上,来自产、学、研以及监管部门的有关人士针对中药注射剂所存在的问题以及未来的发展方向进行了热烈的讨论。本报记者就部分嘉宾有代表性的观点进行了收录、整理,以飨读者。

    中药注射剂存在的问题

    林瑞超：首先是中药材质量不够稳定。质量稳定的中药材是生产质量稳定的注射剂产品的先决条件。当前,中药材的质量易受产地、气候、生态环境、栽培或养殖技术、不同的炮制、加工方法等因素的影响,会产生明显的差异,从而导致当前中药注射剂的疗效和质量不够稳定,安全性较差。

    其次是提取制备工艺复杂。对于有效成分已经明确的中草药,其提取方法及制备工艺基本不成问题,但要制成最终的中药注射剂,其制剂工艺中有效成分的溶解度、稳定性、澄明度、蛋白质去除等问题仍是一个难点。多数传统中药的成分复杂,有效成分尚不清楚,加之中医用药多属复方,已给中药注射剂的制备和质量控制带来一定程度的困难。

    再次是大部分质量标准有待提高。在已有国家标准的110多种中药注射剂中,由于药品标准颁布的时间不同,质量标准中不可避免地留下当年技术发展水平的烙印,因而参差不齐,除少量新药标准外,大部分中药注射剂的质量标准有待提高。

    钱忠直：首先我们要充分认识到中药注射剂的先天不足。正因为先天不足,才给了人们很多想象的空间。所以有人会说你工艺有问题,质量不可控等。中药注射液的产生最早是在上世纪40年代,柴胡注射液是第一个。曾经在很长一段时间里,其审批等很多方面都是缺位的。由于当时没有严格的技术要求,人们把中药注射剂等同于中药来考虑,再加上其发展的这段时期,我们的检验手段相对也比较落后,所以很多都停留在部标,包括“地升国”等,它的质量可控性是不好的。所谓先天不足,这就是其中的一个因素。

    那么,现在中药注射剂发生的不良反应跟它的“出身”有没有关系？我觉得是没有关系的。就是说不管是部标、“地升国”,包括新药,它们之间也没有明显的可比性,几乎是机会均等。新药同样存在不良反应,看不出显著性差异,并不是说按照国家标准生产的新的注射液不良反应明显低于老的。从监管、审批各方面看,我们过去将中药注射剂等同于传统的中药,所以难免会产生一系列的问题,包括到现在,从管理角度来说,它的评价体系、技术要求还是停留在“老”的层面上。新的注册管理办法虽然颁布了,但是新的技术要求并没有跟上。

    中药注射剂本身的先天不足,定位不清楚,技术要求缺失,注射剂的利润空间比其他口服药大(注射液过去是作为二类药甚至一类药推向市场的,利润较大),使用上存在很多问题(如随意扩大人群)等,这些都是造成中药注射剂存在问题的原因。

    王英新：我认为主要有以下4个方面的问题：

    一是质量标准低、可控性差,许多中药注射剂的质量标准无法控制其内在质量。目前生产和销售的中药注射液没有一个将总成分即固形物纳入质量标准的。据实验研究发现,同一品种同一标准不同厂家生产的注射液,其固形物差异巨大,最大的可差5.5倍之多,而同一厂家生产的不同批次的注射液,其固形物相差在20%以上。在有效成分控制方面,中药注射液有效成分控制指标较少,有些甚至无含量指标。

    二是工艺相对落后。中药提取的现代化是实现中药现代化的前提和基础,提取分离过程决定成品的内在质量,决定其安全性和有效性。

    三是质量控制手段落后,质量控制指标少,手段方法不科学。

    四是原料质量的均一得不到有效控制。

    如何看待中药注射剂不良反应

    钱忠直：从往年的数据来看,2005年全国的不良反应有17万例,中药占14%。14%对于全国整个不良反应的数字来说,不算大,但是反应却非常强烈。虽然这14%中约有75%是中药注射剂,占了很大的比例。但总的来说,中药比例并不算大。但是从管理角度来说,保护公众安全,当然是头等大事。有问题就需要思考,为什么86%没有引起这么大的注意,而14%却引出人们这么多的声音？到底应该怎样来看待不良反应？

    从现象来看,有资料显示,中药不良反应70%~80%属于过敏反应,剩下一些属胃肠道反应,而像马兜铃酸那种直接损害脏器的很少。从国际上来看,震惊全球的不良反应全都是直接对脏器损害的。从2004年开始,默克的万络、辉瑞的西乐葆等都是震惊全球的不良反应事件。它们的特点都是直接对脏器有损害。过敏反应与脏器引起的反应在处理方法和认识上是不一样的。因为过敏反应所针对的是特定的人群,采用的对策应该是不一样的。比如青霉素是很好的药,也是有过敏反应的,但是现在找到了皮试的方法。咱们的鱼腥草跟批号没有直接关系,跟某个企业也没有直接关系,给人的感觉就是对特定人群有反应。

    张伯礼：作为一个临床医生,怎么来看待中药注射剂不良反应的问题？中药注射剂不良反应的主要原因,我想主要是过敏反应。从现在的资料来看,过敏反应占2/3。当然过敏反应和质量也有一定关系,但主要不是质量的问题,是过敏反应的问题。另一方面跟过敏体质有关。这些问题对临床大夫而言并不难解决。比如询问过敏史,或者加做皮试。事实上,对中药注射剂发生严重不良反应的人,主要是过敏体质的人。如果医生在用药时能多询问,很大一部分不良反应都能避免,这样有利于保护患者、医院、厂商利益,获得多赢。

    中药注射剂的发展方向

    林瑞超：建立中药注射剂原料药材生产基地。没有质量稳定的中药材,难以生产出质量稳定的中成药。中药注射剂用药材应建立生产基地,在固定中药材品种、产地和采收期的前提下,制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。

    加大中药注射剂内含物基础研究的力度。力争分阶段将单味中药注射剂每个内含成分研究清楚,并结合药理、毒理及临床对有效成分和产生毒副作用的成分给予定性和定量分析。对复方中药注射剂,在尚不清楚全体化学成分的情况下,利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器,结合化学计量学等其他学科分析取得物质群指纹图谱,实现对物质群整体的控制,着重对其中活性成分的含量进行测定。

    建立多指标含量测定。以往相关的质量标准只对个别指标性成分或有效成分定性定量,不足以保证中药注射剂产品的安全。中药多指标含量测定将使中药注射剂质量提高到一个新的水平,其有效成分、杂质或毒性成分将更加明确,对其不良反应的控制水平也将大大提高,是确保中药临床疗效和开拓国际市场的有效途径。

    将动物致敏试验列入质量标准。现行中药注射剂质量标准的安全性药理实验中的热源、溶血、异常毒性,均不能反映致敏原。异常毒性实验只是一次性注射一定剂量的药并观察一段时间,不能反映药物的致敏性。所以,对于免皮试的、处方复杂的中药注射剂,将动物致敏试验列入质量标准是非常必要的。

    引进新技术、新方法(如近红外光谱模型的建立)。探讨对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控的可能性,以改变以往只能针对生产过程中某个点进行质量控制,从而实现从药材、半成品到最终产品的全过程的质量控制。

    提倡中药提取物投料。中成药的质量是生产出来的,而不是检验出来的。作为中成药原料的中药材大都来源于生物,不管是野生的,还是栽培的、GAP基地生产的,其质量不可能稳定一致。但作为药品,又必须要求其质量稳定一致。因此,我们应该改变传统观念,逐步推广中药提取物投料,使中药注射剂早日实现标准化。

    完善中药材质量评价体系。要确保中药材的质量,必须控制好中药材生产、流通的每一个环节。中药材生产企业在采收、加工时把好中药材质量的第一关；中药材销售公司在市场流通时把好中药材质量的第二关；饮片、提取物、中成药生产企业在进货时把好第三关。药品检验机构应对中药材生产、流通的全过程进行抽样、监督,从而建立较完善的中药材质量评价体系。

    钱忠直：从管理上说,要明确中药注射剂的管理思路。今后究竟是将它作为一般的中药,还是作为创新药或者是天然药来管？我个人觉得应作为创新药来管。因为中药被制成注射剂后,传统的君臣佐使对组方不起主导作用。作用的方式都不一样,传统的君臣佐使是建立在口服的基础上的。所以中药注射剂在管理上的定位应该是一个创新药。作为一个创新药来说,其安全性、有效性评价应该按照创新药的体系来要求。这样可从根本上来解决中药注射剂的问题。因为中药的质量必须从源头抓起。

    其次要建立适应中药注射剂的特殊的评价体系。建立符合中药注射剂安全性、有效性、质量可控性、药物经济学评价的技术标准是当务之急,必须建立起来。这样才能从根本上解决问题。这一套系统全部建立起来后,完全能拿到国际上,并面对西医药的竞争。因为它是建立在现代科学基础上的。现在你拿不出来,所以只能任凭别人指责。

    药物可控性包括两条线。一是对产品的控制,二是对生产的控制。对产品的控制属于事后控制,就是前面所说到的质量标准,确实要加强。作为我们来说,要加快这个进程,把老标准更替为新的标准。从全面控制中药注射剂的角度来说,有效成分含量的测定、指纹图谱等都是必不可少的。企业过去加大科研投入只是研发新产品,而对于老产品只满足于一个新的含量,对安全性方面考虑得比较少。

    在生产控制方面,发达国家从事植物药开发给了我们很好的提示——要从源头上控制。生产控制必须延伸到原料,即使不建立基地,也要有固定的原料来源,这样才能保证产品的稳定。中药注射剂原料这块,要向国外学习,要细化。建立中间体标准。

    王英新：从目前我国中药注射剂生产工艺及标准来看,确实存在良莠不齐、有优有劣的问题,同一类品种有优劣之分,因此建议区别对待。对于好的、标准高的要给予支持,而对于技术水平相对较低、质量标准相对较低的企业,应促进其在一定时期内提高。否则,应采取相应的措施。另外,要改变现状,提高标准,严格要求,全面控制,重视质量。中药注射剂不良反应已引起了药品监管部门的高度重视,如不能在短时间内对产品质量有一个大幅度的提高,必将导致这一剂型的衰败,这是我们中药事业从业人员的耻辱。因此,我建议行业协会向药品监管部门呼吁,尽快提高中药注射剂质量标准,强令执行,使中药注射剂真正达到安全、有效、可控,使中药注射剂长期发展。