在过去的10年里,新型疫苗的上市推动了疫苗市场的增长,在未来几年内,HPV疫苗、肺炎结合疫苗、轮状病毒疫苗、流感疫苗、4价流脑结合疫苗等新上市疫苗将成为疫苗市场快速增长的强大动力。

    疫苗市场增长的原动力,往往来自于疫苗的改良和新型疫苗的上市,特别是对人类有重大意义的新型疫苗上市将会极大地推动疫苗市场的发展。在过去的10年,疫苗市场主要由灭活小儿麻痹疫苗、流感疫苗、Hib、乙肝疫苗、肺炎结合疫苗等新产品来支撑,使得这10年间的疫苗市场扩大了1倍,达到了目前的约100亿美元。其中销售额较大的分别为流感疫苗、肺炎结合疫苗、乙肝疫苗、百白破、麻腮风、流脑、水痘、Hib,其中流感疫苗及肺炎结合疫苗销售额分别达到20亿和15亿美元。预计未来几年的疫苗市场也将主要由新上市的疫苗品种推动。

    目前治疗性疫苗只有Corixa公司开发的Melacine黑色素瘤疫苗及Avax技术公司治疗黑素瘤的M-Vax癌症疫苗,分别在加拿大及澳大利亚上市。而在美国,虽然已经有多个癌症治疗性疫苗进入临床阶段,但是距离上市还有相当长的路要走。笔者主要对国外近期上市的及未来几年上市的重点预防性疫苗进行分析。

    国外

    七枚“重磅炸弹”或将引爆

    除了肺炎结合疫苗(Prevnar)这个2005年销售额达到15亿美元的“重磅炸弹”外,至少有7个疫苗产品具有重磅炸弹的潜质,分布在轮状病毒疫苗、HPV疫苗、肺炎结合疫苗、流脑结合疫苗以及带状疱疹病毒疫苗类别上。

    由于葛兰素史克、默克、赛诺菲巴斯德、凯龙以及惠氏5家领先的公司约占了疫苗市场85%的份额,故此,新型疫苗的开发主要在这几家公司进行,其他小公司在研的优良、前景好的疫苗品种也往往被这几家大公司收购。这些公司研发的疫苗基本代表了未来疫苗行业的发展趋势。从5家大型疫苗企业的在研及最近上市的疫苗品种可以看出(见表1),葛兰素史克具有最丰富的在研疫苗产品线,处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段的品种远远多于其他厂家。主要的疫苗生产商开发的疫苗包括有联合疫苗及新型疫苗,联合疫苗因可减少注射次数而给人们带来极大的便利性,并能提高免疫接种率,因此受到普遍的欢迎。目前新产品的开发主要集中在肺炎链球菌、轮状病毒、HPV、HIV等重大疾病预防疫苗上。

    据默克公司估计,除了Prevnar外,至少有7个疫苗产品具有“重磅炸弹”的潜质,分布在轮状病毒疫苗、HPV疫苗、肺炎结合疫苗、流脑结合疫苗以及带状疱疹病毒疫苗类别上。

    流感疫苗

    目前,流感疫苗的年销售额已经达到了20亿美元,是目前疫苗市场最大的品种。流感疫苗的裂解苗及亚单位疫苗上市已经超过30年,现在主要开发哺乳动物细胞培养的流感疫苗及含佐剂的流感疫苗。随着新流感疫苗品种的上市及接种率的提升,流感疫苗市场将会有较大的提升空间。

    人乳头瘤病毒(HPV)疫苗

    HPV疫苗可以预防由HPV感染引起的如宫颈癌、生殖器疣等疾病。该疫苗开发进展最快的为默克及葛兰素史克。默克的四价HPV疫苗已经在今年上市,商品名为“Gardasil”(预防16、18、6、11型)。其技术是默克在1991年从澳大利亚CSL公司获得专利授权,是使用酿酒酵母表达。葛兰素史克的HPV疫苗技术来源于MedImmune公司,为2价疫苗,商品名为“Cervarix”(预防16、18型),使用昆虫细胞表达。

    葛兰素史克预测,HPV疫苗每年销售额将达到40亿~70亿美元。Gardasil与Cervarix都已经在我国申请临床研究,默克和葛兰素史克在我国分别申请了两产品的相关专利,部分专利已经获得授权,国内仿制开发这两种疫苗有可能会引发专利纠纷。我国的HPV疫苗研究较缓慢,还未见到进入临床前研究阶段报道。

    肺炎结合疫苗

    肺炎结合疫苗最先由惠氏开发成功,商品名为“Prevnar”,可以预防肺炎球菌性疾病。肺炎结合疫苗已获得美国CDC推荐给2岁以下健康儿童使用,而肺炎多糖疫苗则不建议推荐给健康儿童注射。Prevnar于2000年上市,在2004年成为第一个疫苗领域里的重磅炸弹,2005年销售额达到了15亿美元。

    Prevnar为7价结合疫苗,没有包含发展中国家中常见的2个血清型,所以在发展中国家该疫苗的保护性较差。另外,惠氏已经开发出13价肺炎结合疫苗,目前已经完成了Ⅱ期临床研究。Prevnar的结合蛋白为白喉CRM197。

    除惠氏外,葛兰素史克及赛诺菲巴斯德也在开发肺炎结合疫苗。葛兰素史克开发的肺炎结合疫苗为10价疫苗,商品名为“Streptorix”,预计将在2007年上市,该疫苗的结合蛋白为嗜血杆菌B蛋白,故对B型流感嗜血杆菌引起的急性中耳炎有保护作用。赛诺菲巴斯德开发的肺炎结合疫苗为11价疫苗,结合蛋白为破伤风类毒素,目前处于Ⅲ期临床研究阶段。Prevnar已经在我国申请注册,但未申请专利,而葛兰素史克的Streptorix已经在国内获得专利授权。我国已经有一家企业申报肺炎结合疫苗,另外,北京天坛生物、兰州生物所等单位也在开发该疫苗。

    ACWY流脑结合疫苗

    ACWY流脑结合疫苗最早由巴斯德开发成功,并于2005年上市,商品名为“Menactra”。该疫苗可以预防流行性脑脊髓膜炎,是第一个长效的流脑疫苗,目前批准的使用人群是11~55岁。该产品的临床研究在继续进行,巴斯德期望将该疫苗的使用人群扩大到1~10岁。但美国CDC警告：Menactra可能与Guillain Barre综合征相关,但这并未影响该疫苗的销售,分析师预计,Menactra的销售额将超过10亿美元。葛兰素史克也在开发4价的流脑结合疫苗,目前已经进入Ⅲ期临床研究。这两家公司的4价流脑结合疫苗都还未申请国内注册。

    我国的流脑多糖疫苗最早由兰州生物所上市,目前有不少公司在开发4价多糖疫苗及2价的结合疫苗,但是目前还没有厂家申报4价结合疫苗。

    轮状病毒疫苗

    轮状病毒会引发婴幼儿严重腹泻,特别是在发展中国家,由于缺乏必要的医疗措施,该病毒危害尤为严重。轮状病毒疫苗也是WHO推荐的优先发展疫苗之一。1998年,惠氏的轮状病毒疫苗首次上市,商品名为“RotaShield”,该疫苗是4价人-猴重配疫苗,由于该疫苗有可能增加儿童的肠套叠病例风险,上市14个月后,惠氏自动将该疫苗撤出市场。在2006年,默克的4价轮状病毒疫苗获得FDA批准上市,商品名为“Rotateq”,该疫苗为5价人-牛重配疫苗,用于6周以上婴儿。葛兰素史克的轮状病毒疫苗为“Rotarix”,该疫苗是人轮状病毒RIX4414株的单价减毒活疫苗,最早在墨西哥上市,最近获得了欧盟上市批准,现在正等待FDA的上市审批。Rotateq及Rotarix都已经在我国提交注册申请。

    我国的轮状病毒疫苗最早由兰州生物所开发,是羊源轮状病毒疫苗,2002年批准上市,该所现在新申报了Ⅲ价轮状病毒重配疫苗,深圳康泰生物申报了轮状病毒重配疫苗。

    国内

    新型疫苗研发有差距

    除流感疫苗外,几种重要疫苗在我国研发进度均落后世界几年。但国内开发的幽门螺旋杆菌疫苗很有可能会率先在全球上市。

    到目前为止,我国虽然批准上市的疫苗种类众多,但总体水平不高,许多重大的疫苗品种开发滞后。除上面已经介绍过的肺炎结合疫苗、轮状病毒疫苗外,我国正在开发的疫苗主要有戊肝疫苗、幽门螺旋杆菌疫苗、SARS病毒灭活疫苗。

    戊肝疫苗

    北京万泰生物是国内最早申报戊肝疫苗的研究单位,根据研究论文显示,该单位的戊肝疫苗生物使用大肠杆菌表达,获得了类病毒体颗粒。目前已经完成了Ⅱ期临床研究,但临床结果未见公布。另外,兰州生物所也申报了戊肝疫苗,具体情况没有太多文献及新闻报道。国外研究戊肝疫苗进展最快的是葛兰素史克,目前已经进入Ⅱ期临床研究。葛兰素史克使用昆虫细胞表达56

    kD 的ORF-2蛋白,获得了类病毒体(VLPs)。

    幽门螺旋杆菌疫苗

    国内的幽门螺旋杆菌疫苗由重庆康卫公司开发,技术来源于第三军医大学。该研究单位克隆人幽门螺杆菌保护性抗原尿素酶B亚单位(UreB)及热休克蛋白(HspA)基因,将其融合构建成以大肠杆菌不耐热肠毒素B亚单位(LT-B)为分子内粘膜佐剂的胃病疫苗基因工程疫苗候选株。目前已经完成Ⅲ期临床研究,但未见有正式的Ⅲ期临床研究结果公布,据称该疫苗具有90%以上的免疫抑制效果。

    在国外,幽门螺旋杆菌疫苗主要由Acambis及Antex两个公司开发。Acambis与aventis合作开发的产品是使用尿素酶作为抗原,但在做完Ⅰ期研究后终止了改项目的研究。Antex

    开发的疫苗是灭活多价全细胞疫苗,商品名为“Helivax”。该项目2001年做完Ⅰ期临床后,到目前5年已过,仍未见有进行Ⅱ期临床研究的报道,估计该公司已经放弃该品种。有评论说,全细胞疫苗主要是副作用较大。同时有研究显示,幽门螺旋杆菌反复感染率很高,这将会使得该疫苗的价值打折。

    SARS疫苗

    我国申报SARS疫苗的研究单位有北京科兴等3家企业,其中北京科兴研究进展最快,该单位已经完成Ⅰ期临床研究,在2005年召开了Ⅱ期临床研究方案研讨会。北京科兴开发的SARS是全病毒灭活疫苗。国外SARS疫苗研发单位较多,包括巴斯德等都处于临床前阶段。

    综上所述,在未来几年内,流感疫苗、轮状病毒疫苗、HPV疫苗、肺炎结合疫苗、4价流脑结合疫苗以及带状疱疹病毒疫苗将会是世界疫苗市场增长的主要动力。除流感疫苗外,这几种重要疫苗在我国研发均落后世界几年。国内开发的幽门螺旋杆菌疫苗有可能会在国内获得批准上市,但是由于国外大型制药企业目前都已放弃该疫苗研究,给该疫苗的有效性评价方面蒙上一层阴影,而戊肝疫苗的开发基本与国外研究同步。