定向分子进化(简称DME)突变、重组和选择,使进化过程朝着人们需要的方向发展。作为近年来在生物学领域迅猛发展的一项技术,DME可生产出更为优化的蛋白候选药物。

    在2005年,全球药品销售总额的83%均来自于小分子药物,生物技术药物(这里特指治疗性蛋白和单克隆抗体)的销售额仅占全球药品销售总额的15%。

然而根据预测显示,到2010年,小分子药物在药品销售总额中的比例将下滑至76%,这主要是由于该类药物面临的挑战越来越多,尤其是来自非专利药的竞争逐渐增强；而生物技术药物的占比在2010年却有望增长至22%。

    竞争药物增多带来的双重困扰

    种种数据均表明,与小分子药物相比,尽管生物技术药物未来的市场增长潜力巨大,但在2010年以后,其市场继续扩大的速率却无法与2005~2010年之间的强势增长保持同步,这很大一部分原因是由于生物仿制药的出现。除此之外,来自包括治疗性蛋白和单克隆抗体在内的生物技术药物还将不可避免地遭遇自身竞争对手逐渐增多和“目标靶点拥挤(target crowding)”等问题的困扰。在2005~2010年间,有16个新单克隆抗体有望上市,这将使得市场中的单克隆抗体药物从30个增加至46个。而在同样的时间内,治疗性蛋白领域也将有13个新药被推向市场。

    除了市场中生物技术药物的数量会激增以外,同样地,由通用名药物制造商生产且与生物技术药物具有相同作用靶点的“类似产品”亦会大量出现。这些作用靶点大都比较集中,例如CD20、CD22、CD30、TNF和VEGF等。因此,这就造成了在某些靶点作用领域的药物相对较多而拥挤的局面。

    在这些靶点所作用的领域中,最拥挤的当属抗类风湿性关节炎领域了。如今,美国强生公司的Remicade(英利昔单抗,infliximab)、雅培公司的Humira(阿达木单抗,adalimumab)和安进公司的Enbrel(依那西普,etanercept)均已成为抗类风湿性关节炎领域的王牌治疗药物。然而在未来几年内,针对这一治疗领域的其他在研生物技术药物亦将纷纷投入市场,这样虽说会为疾病的治疗添多几种新选择,但从另一个角度来看,僧多粥少的局面也势必会加速药物市场的饱和度,从而加重该治疗领域药物的竞争度。

    如此看来,未来5年内,在生物技术药物领域共有29个新药将参与到市场竞争的行列之中,并成为促进未来市场销售额增长的生力军。与此同时,药物数量的增多和竞争领域的集中也意味着在这场市场争夺战中,药物彼此之间的竞争亦会加剧,再加上来自生物仿制药的威胁,在“前有来者、后有追兵”的形势下,使得生物技术药物市场对更为优化的新一代药物的需求变得尤为强烈,而利用定向分子进化(directed molecular evolution,简称DME)对生物技术药物的生命周期进行控制就是可以实现优化新一代药物的技术之一。

    DME战略优化产生新一代药物

    DME又称实验室进化(laboratory evolution)或进化生物技术(evolutionary biotechnology),它旨在体外模拟自然进化机制(突变、重组和选择),使进化过程朝着人们需要的方向发展。作为近年来在生物学领域迅猛发展的一项技术,DME可生产出更为优化的蛋白候选药物。

    与现阶段的蛋白优化技术相比,DME是可在早期结构和功能信息缺失的情况下被应用的一种方法。在某些方面,也可被当作是为生物技术药物量身定做的组合化学——用于代替(或补充)以已有信息为基础的优化生物技术药物的方法,可被用来探索候选蛋白药物的“蛋白序列空间”。因此可以说,DME可能是最能够诠释新一代生物技术药物的最精确的技术,它比生物仿制药物和其他竞争性药物带来的威胁对市场的影响更大,同时也将是生物技术药物在市场博弈中取胜的重要希望。

    作为一种可优化蛋白候选药物的方法,DME显示出了巨大的潜力。它主要有3种模式可供商业化使用。第一种模式为“竞争模式”,在这种模式下,DME公司可锁定竞争对手已上市的生物技术药物和正在开发中的优化品种,从而为自身正在研发的产品提供有益帮助。第二种模式为“协同模式”,在这种模式下,DME公司可代表其合作的公司(通常为大型制药公司)开发出比第一代生物技术药物更为优化的新一代的药物。作为回报,其合作的公司通常会支付给DME公司一定的合作费用,从而获得DME技术用以控制其第一代生物技术药物的生命周期。第三种模式为“开发模式”,在这种模式下,DME公司并非锁定已上市的生物技术药物,取而代之的是直接应用DME技术优化其在研的新型蛋白候选药物。

    现阶段,DME公司中的两大领头羊——美国应用分子演化公司(AME,现为礼来公司的子公司)和Maxygen公司,均推崇“竞争模式”并将其应用于自身正在研发的药物。AME公司宣称其正在着力将强生公司的Remicade和瑞士罗氏公司和美国Genentech公司联合研制开发的Rituxan(利妥昔单抗,rituximab)优化成新一代版本的药物,而Maxygen公司如今也正铆足了力气攻克G-CSF,即当前在治疗中占优势地位的美国安进公司的Neupogen。

    捷足先登者大尝甜头

    除了“竞争模式”外,AME公司也同样采取了“协同模式”作为其商业战略的一部分,这主要是通过与美国生物公司MedImmune的合作来实现的,以期用DME技术优化其抗呼吸器官合胞体病毒(RSV)单克隆抗体Synagis(palivizumab)。这项开发性合作的成果是开发出了新一代抗RSV单克隆抗体Numax motavizumab),其有望于2008年上市。

    MedImmune公司于1999年决定和AME公司联手合作以完成对其产品Synagis的优化。按照约定,其将在10年内付清给后者的合作报酬。如今,MedImmune公司已经利用DME技术实现了新一代单克隆抗体的开发,这也为公司与Synagis的开发商——美国雅培公司的进一步合作打开了新的局面,有利于进一步扩大Numax的市场销售额。

    由此可见,作为一种可被广泛应用以控制生物技术药物生命周期的方法,DME技术有着不可低估的市场前景和商业潜力。

    国内暂时应该“聪明地仿制”

    现阶段,国内医药产业尚不发达,仿制药在整个医药市场中占居重要地位,尤其在以研发力量薄弱、项目重复建设现象严重、特别缺乏自主创新的拳头产品为特征的生物技术药物领域,新药研发一直走不出仿制的阴影。

    目前,我国生物医药技术药物申报看似活跃,实际上完全属于自主创新的技术却很少。据有关资料显示,2000年9月~2004年9月,我国共有108个批准文号的生物制品进行了补充申请,但涉及的主要品种只有重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等数种。申报新药临床研究的有175个,涉及的主要品种只有流行性感冒病毒裂解疫苗、注射用重组瑞替普酶(TPA)、重组人干扰素β-1b等几个。拿到新药证书及生产批件的有230个,但主要品种也只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素-11、重组人白细胞介素-2和重组人肿瘤坏死因子-NC等几种。

    与发达国家相比,我国的生物实验室技术水平差距并不大,但在产业化方面的差距却在逐渐加大——当世界有20多种畅销生物药时,我国能生产10种；现在世界上已有140多种生物药,我国却只能生产十几种。缺乏自主知识产权,受技术条件等各种因素影响,导致我国制药企业在整体上缺乏新药创新的能力,因而在现阶段必须以生产仿制药为主才能维持企业的生存。而为了少担风险,各企业重复生产又导致产品多集中在同一市场,从而产生恶性竞争,极大地削弱了我国生物医药产业的整体竞争力。

    受条件限制,如果说现阶段我国生物技术工业暂时无法摆脱研发困境而只能以仿制药为生还情有可原的话,那么即便是在仿制药领域,我们大部分生物制药企业也缺乏“聪明地仿制”。其实,在仿制过程中也可产生自主知识产权,日本就有不少很好的例子：其利用所谓的“蚕食政策”,不断地对引进的技术加以更新、改进,从而围绕外国的基本专利,衍生出许多带有日本特色的从属专利。而日本正是通过这些明智的引进和聪明的模仿,不仅成功地促进了经济的高速增长,而且使自己成为了世界公认的专利大国之一,不断积累的巨大专利项目反过来又为日本成为世界经济大国奠定了一定的基础。

    他山之石,可以攻玉。从对这些成功经验的借鉴和反思中,从全面了解国外生物技术药物市场的发展已向DME技术迈进的动向中,长期以来一味走机械仿制路线的国内生物制药企业们,思路是否可以更开阔一些呢？