近日,由中国药学会药剂学专业委员会主办的“中美药学制剂研发高级研讨会”,在浙江省杭州市召开。由于口服固体制剂的剂型品种最为丰富、临床用药最为方便,长期以来,其一直占据着国际用药主流剂型地位。此次研讨会后,记者采访了在口服缓控释制剂、液体制剂及苦味掩盖技术等研究方面成绩卓著的中国药学会药剂专业委员会主任委员郑梁元教授,他介绍了当前口服固体制剂的进展情况和研究的热点,并表示,口服固体制剂研究虽然在许多方面已经取得了成熟的经验,但仍存在可进一步向纵深拓展的空间,需要我们再接再厉。

    ■国内外进展不断

    郑梁元教授对记者说,近年来,随着人们物质生活水平的不断提高和对医疗用药需求的多样化,口服固体制剂也在日益发展的药学技术推动下发生着悄悄变化。这些变化除了表现在内在质量的提高外,主要表现在三个方面：首先是外观的多彩,从形状(如异形片)、色彩(如彩色片、彩色胶囊)到精美包装,通过视觉艺术对其加以丰富和改善,目的是为了增加患者对药物的亲和力,从而提高其对用药的依从性。其次是释药形式及功能的多样,改变了原来普通片剂及普通胶囊的单一性,根据医疗要求、药物性质以及针对性人群的需要,制备成方便患者服用的分散片、口崩片、咀嚼片、泡腾片等；根据药物在体内环境中的不同要求,不仅研制出了防止胃酸破坏的肠溶片、肠溶胶囊,还出现了结肠定位片及结肠定位释放的胶囊,以及定时脉冲释放的制剂以适应时辰药理学的需要。第三是药效得到提高,在提高生物利用度的同时,提高药物的有效利用度,并尽可能降低药物的毒副作用,提高患者用药的依从性。如缓控释制剂朝着24小时释放、1日1次服药的方向发展,并且对药物的选择也有所突破；半衰期过短或较长的药物被研发成缓控释制剂；药理作用强或毒副作用大的药物也被研制成缓控释制剂。

    近年来,我国口服药物缓控释技术的发展较快,口服定速释放技术则是其中之一。郑教授一一举例说明：渗透泵是较早研发的一种零级释放控释技术；膜控技术可使药物基本符合零级释放；由于药用新型高分子材料的研发成功,采用某些亲水胶作为骨架材料亦能使药物基本符合零级释放,达到缓控释给药的目的,大大方便了产业化的实施,也降低了药物的生产成本；小片或微片胶囊、包心缓释片、多层缓释片等是利用不同性质的药用复合材料制成复合包衣膜,也可达到定速或定位释放的目的。

    郑梁元教授认为,从根本上说,当前口服固体制剂的发展主要体现在：高效能、高质量的药用辅料,包括新型高分子材料取得飞速发展；对药物本身的研究不断深入,获得了尽可能多的表征药物特性的全部信息；多学科、多技术不断应用于药物制剂的研究、开发与生产,从而使药物制剂新品种、新技术不断出现,药品的性能也日益提高完善。

    ■七大热点值得深入研究

    谈到目前口服固体制剂研究的热点,郑梁元教授认为主要集中在七个方面,他对此进行了介绍。

    第一个热点,他认为是长效、低毒口服固体制剂的研究。这类制剂可做到1次/日给药,增加用药依从性,服用方便,减低毒副作用,并最大限度提高药物的有效利用度。

    第二个热点是研究速效口服固体制剂,包括速崩、速溶及快速吸收,目的在于迅速发挥疗效。

    第三个热点是针对性掩味,即掩盖异味的研究,注重色、香、味,使用药人群,尤其是儿童乐于服用。

    接着,他谈到,蛋白质多肽类药物在消化道易被蛋白酶水解而破坏,且对肠道生物膜亲和性很差,不易吸收,故目前多为注射给药,给患者使用带来不便和极大痛苦。因此,蛋白质多肽药物的口服给药研究也就成了第四个热点。

    第五个热点是口服固体制剂增效的研究。这个领域的研究是对难溶性、溶解度小及难以通过生物膜的药物进行攻关,提高其生物利用度,定时、定位、定速释放,包括口服自改乳制剂、口服脂质体、定时脉冲释放制剂、结肠定位胶囊(片)。

    新型高性能辅料包括高分子材料的研发与应用是第六个研究热点。目前应用于各种剂型的材料包括薄膜包衣材料、药物载体材料、固体分散载体材料、表面活性剂、速释制剂材料、凝胶材料、透皮吸收材料等有几十种类型上千个品种。

    最后一个热点则是知识产权的保护与再保护。他认为,这对于药物研发包括制剂研发是必须的,也是丰常重要的。

    谈到目前国内口服固体制剂相关研究值得改进之处,郑梁元教授提出了殷切希望：国产辅料的质量与品种有待发展与提高；对药物本身的理化性质以及体内过程的研究有待更细微；对剂型开发过程中的相关研究也有待更加深入。他强调,只有在这些方面使足力气,下足工夫,口服固体制剂才会再次焕发青春,造福患者。

    ◆解惑

    此次研讨会的一个重要特点是,授课专家与参会者之间的交流互动异常热烈。与会代表们提出了他们在研发、生产过程中遇到的种种困惑或不解,专家们对这种学习态度表示充分的认可,并结合他们的实践经验给予了详细的解答。现将一些有代表性的问题集粹,以飨读者：问：用熔融法制固体分散体通常得到的是无定形物,如何保证以该法制得的固体分散体中药物仍以晶体形式存在？

    答：快速冷却得到的是无定形物。而控制降温的速度,使之慢慢冷却,即可得到药物结晶。

    问：在验证混合是否均匀的过程中,取样点的位置及数量是如何确定的？

    答：通常选择6～10个取样点,每个点取7个样品,也可根据冲头的数量来确定取样点个数。现在辉瑞公司采用PAT(在线分析技术),如近红外、荧光、热力学等技术来控制的混合均匀度。

    问：由于原料或辅料的原因,胶囊产品有可能出现交联反应,从而影响溶出的结果,这时应该怎么处理？

    答：常规空心胶囊由明胶及色素制成,而原料或辅料中存在的微量甲醛非常容易与明胶发生交联,使得明胶分子链间产生连接。在溶出试验中,产品将表现为形成胶状物或絮状物,从而影响药物的释放过程。

    目前的解决方法：模拟人体体内环境,在测试时添加胃蛋白酶,通过胃蛋白酶使得交联反应逆转,破坏明胶分子链间的连接,从而不再影响药物的释放。

    问：通常药品进行双盲试验时,可以将测试药品和对比组药品放入双盲胶囊进行双盲试验,以减少对比组药品准备时的成本和可能的知识产权纠纷。但这样会不会因为双盲胶囊的使用而造成药物在体内释放曲线的偏移？

    答：双盲胶囊自身在体内的破裂速度非常迅速,同时因为药品在体内的崩解和释放时间为15～30分钟左右,因而不会造成显著性延迟。

    问：仿制药做生物等效性的样品的批量是多大？

    答：生产用量的1/10或者1万片。

    问：仿制药物与进口产品进行溶出度比较时,F2一定需大于50%吗？如果小于50%,美国食品药品管理局(FDA)能通过吗？

    答：FDA只认可生物等效结果,而把体外试验结果只作为一种参考。

    问：对于小微粒进行掩味,如何使粒子更细？

    答：可以采用高速剪切混合,直接用粉末进行包衣。包衣锅呈45度,速度要慢。

    问：在试验室管理方面,科研人员的科研方案是否每进行一步都需要审核,由谁审核？

    答：是。但并不是所有方案都需要审核,只是在关键决定性步骤和决策时,才请公司领导进行确定商议。

    问：实验室研究是否需要QA(这里指质量管理人员)来管理？

    答：不需要。在中试样品,稳定性样品和做生物等效性样品进行制备过程中,才需要公司的QA来进行管理。

    问：美国的仿制药公司申请仿制药物容易吗？

    答：不太容易。因为不但要技术过关,还要有强大的法律专利体系来抗拒原创药公司的干扰。

    问：美国专利人员都是专业人员是吗？

    答：是的。基本上都是先取得某专业的博士后,再进行专利或法律的学习。(白毅)