近20年来,中药注射剂的研发成为中药现代化的方向之一。目前,已从最先的清热、解表类发展到作用于心脑血管类、抗肿瘤、抗病毒感染等109个品种,其中的双黄连和清开灵这“双清”注射剂尤其引人注目。

    近期,国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》中,对部分中药注射剂的不良反应时有通报,其目的是要医院慎重用药和加强对药物不良反应的监测,以及必要的妥善处理,进一步重视中药注射剂临床后的再评价工作,在安全性、有效性、处方组成、生产工艺、质量标准、功能主治和药物经济学进行全方位掌控,推动我国现代中药事业的发展。

    研究速度加快

    中药注射剂主要分为溶液剂、注射用粉针剂和冻干粉制品,还有注射用混悬剂和乳剂,广义的中药注射用药还包括以作为西药申报和批准上市的植物药注射剂。

    由于中药常以多味植物药配方组成,药效作用相辅相成,化学成分复杂,因此,增加了中药注射剂质量定性和提取制备工艺的难度。对于有效成分已经明确的植物药,其提取方法及制备工艺基本能够满足要求。但要制成最终的中药注射剂,其药物制剂有效成分的溶解度、稳定性、澄明度、蛋白质去除等方面的技术仍要不断提高。由于多数传统中药的有效物质分离、定性尚不明晰,加之部分药物多属复方中药注射剂,是按照传统中药“君、臣、佐、使”的原则,达到科学配伍而成,因而这也是我国中药现代化发展和质量监控的难点。

    经过多年的发展,部分植物提取物经过进一步的合成、提取精制后,杂质分离后的有效成分已趋于明确,从而满足了注射用药的要求,但同类品种中仍有采用物理方法提取分离后制成制剂的药物,在质量标准低、可控性差的直接影响下,鱼龙混杂现象时有发生,以至其不良反应妨碍了中药注射剂市场的快速发展。近年来,中药和天然植物药日益引起国际社会的关注,逐步为欧美国家所接受,中药注射剂质量标准的统一与提高已列入中药现代化的重要议事日程。

    2005年国内中药注射剂市场已达到81.2亿元的规模,占全国七大类医药商品购进总值的2.93%(根据中国医药商业协会公布2005年全国30个省市区医药商业统计年报数据)。虽说在市场中的比重同比上一年略有下降,但是中药注射剂市场仍比上一年增长了11.08%。随着中药注射剂品种结构的日趋完善,清热解毒注射用药在中药注射剂中的比重不断上升,目前已达到了13.50%,从2005年重点城市样本医院清热解毒类中药注射剂市场看,清开灵、双黄连、穿心莲内酯是销售最好的三大品种,占据了这一类药物市场份额的90%以上。

    清开灵焕发第二春

    清开灵注射剂是在清代吴鞠通《温病条辩》中的传统处方安宫牛黄丸的基础上进一步开发的现代中药复方制剂,已列入国家基本医疗保险目录甲类品种药物,是国家中药保护品种。20世纪80年代由北京中医药大学研制成功, 1991年荣获国家科技进步三等奖；1994年广药集团旗下的广州明兴药业的产品获国家药品主管部门审批后最先投放市场。目前国家食品药品监督管理局(SFDA)已核准颁发了26个生产批文,其中16个是口服制剂,9个是注射液,2003年贵州益佰制药(行情,论坛)开发出200mg冻干粉针剂。

    清开灵注射剂保留了原有处方的独特疗效,又增加了新的适应症,在临床上不但对急性出血性和缺血性脑卒中有着双重疗效,而且还具有清热、解毒及保肝作用,已是全国中医院急诊科室的必备药物,2002年已进入中药注射剂医院用药金额前20位排行榜,用药金额达513万元。

    从2005年重点城市样本医院清开灵注射剂用药情况显示,通过招标供应临床用药的厂商有7家,贵州益佰制药(行情,论坛)的200mg冻干粉针剂、广州明兴的注射液、北京中医药大学药厂的注射液占据了该品种93%的份额,已形成了三足鼎立之势,其他厂家的产品在样本医院比重均在5%以下,从前5家厂商的市场份额(见表1)可以看出,清开灵注射剂的市场格局已逐渐走向集中。

    清开灵注射剂由于售价较低,所以易被广大人群、特别是低薪阶层所接受,10ml注射液每支价格大约是6元左右,而200mg冻干粉针剂单价也仅在10元左右,其销路主要流向广大社区医院和第三终端市场,这也是为什么清开灵注射剂市场快速增长的主因。在国内16个重点城市中,该品在广州、北京、上海、哈尔滨、成都5个地区用药金额都居于前列,前3个地区分别占据了总体份额的21.36%、20.11%、12.29%,在对品牌认知度较强的影响下,已形成了较高的产品集中度,是一个很有潜力的现代中药注射剂。

    国内有研究发现,双黄连粉针、板兰根注射液、穿琥宁注射液、鱼腥草注射液、复方大青叶注射液、鱼金注射液和抗腮腺炎注射液等8种的药物体外抗内毒素研究中,清开灵、双黄连、板兰根注射剂的抗内毒素作用最强,这将对从中药、植物药及其复方注射剂中筛选抗内毒素药物的研究展示了广阔的前景。

    双黄连粉针占绝对优势

    中医多采用复方用药,主要是从清热和补益两个不同的角度辨证施医,根据病人体质及病情在辨证论治基础上组方,其中清热、解表占据了重要的比重。双黄连是清热剂中颇有代表性的药物,而且双黄连也是开发剂型最多的复方制剂之一,现已颁布的剂型有注射液、冻干粉针剂、气雾剂、滴眼液、各种口服制剂和栓剂等多种规格的16种剂型。

    双黄连注射药物是以金银花、连翘、黄芩等经高纯萃取技术提取制成的纯中药制剂,该药物在非酶促环境下迅速水解,药物经肌注后与组织细胞有效亲和,具有较高的生物利用度,可提高药物的血浆蛋白结合率,较长时间维持了有效的血药浓度,具有清热解毒、清宣风热的功效。用于由病毒和细菌所致动物的免疫功能下降,常用于治疗上呼吸道感染、扁桃腺炎、咽炎、肺炎及细菌性感染,临床应用广泛,效果显著。

    1985年黑龙江完达山制药厂率先获准生产了20ml双黄连注射液,目前已有17家企业生产这一品种。随着现代中药制剂的发展,中药粉针剂应运而生。中药粉针剂是在中药水针剂的基础上发展起来的药物,是将冷冻干燥技术、喷雾干燥技术、无菌操作技术应用于现代中药注射剂生产,通过运用指纹图谱在线质量监控、超滤法和大孔树脂吸附等方法,改善了在水中易分解失效或对热不稳定的注射剂的稳定性；与水针相比去除了水分,可避免药品中不稳定的物质发生化学变化,使产品的质量有所提高。1994年哈药集团中药二厂首推的双黄连冻干粉针剂也用于临床,该品较好地解决了中药水针剂在有效期内存放过程中易产生沉淀的弊端,提高了中药注射剂的稳定性,由于粉针剂具有即时溶解的特点,客观上减少了注射液由抗原引起的过敏反应,目前双黄连冻干粉针剂已成为哈药集团中药二厂、黑龙江松花江药业两家所垄断的品种。

    从2005年重点城市样本医院双黄连注射剂用药情况显示,通过招标后供应样本医院的厂商有5家,主要是冻干粉针剂、注射液和滴注液。其中哈药集团中药二厂600mg和1.2g的冻干粉针剂占据了双黄连注射剂市场的绝对优势,哈药集团中药二厂的冻干粉针剂和哈尔滨三精艾富西药业的双黄连滴注液占据了样本医院同品种市场的99%(见表2)。

    在国内16个城市样本医院中,双黄连注射剂主要由哈药集团中药二厂、哈尔滨三精艾富西药业的产品占主导,尤其是在北京、上海、广州三大市场中已形成了被哈药集团垄断的格局,其他3家企业的产品也仅在杭州、成都、重庆和哈尔滨有少量销路,可见,双黄连注射剂也是一个市场集中度极高的品种。