近年来,尽管抗感染类药物中的重点品种已在世界十大畅销品牌排行榜中难觅踪影,但是,从2005年的统计数据来看,这一大类在全球畅销500强药品分类中仍居于第2位,销售额达到了348亿美元,占据了世界七大药品市场的11.8%。

    抗感染类药物更是在我国医院用药中拥有绝对优势。2005年重点城市样本医院全身用抗感染药总额已超过了60亿元,占据了16大类药品总体市场份额的1/4,在招标采购、处方药管理和连续调价的影响下,仍然比上一年增长了12.78%,这主要是因为头孢菌素无论是从品种、产量到新释药技术开发等方面都有了令人瞩目的成绩。以第三代头孢药物头孢他啶为例,全国典型城市样本医院用药数据表明,2005年的入网样本医院用药金额仅比上一年增长了0.27%,为3.35亿元。预计今年在四大政策(查处假药、反商业贿赂、药品降价、规范药品名称)影响下,头孢他啶市场将会更趋理性。

    产能大增

    头孢他啶是一种高效抗绿脓杆菌药物,也是治疗革兰氏阴性菌感染危重患者的首选药物。1983年,葛兰素威康、礼来公司开发的头孢他啶分别以商品名“复达欣”、“凯复定”在英国上市。第二年,复达欣在欧洲四国获得注册,1985年获得FDA批准在美国上市。20世纪90年代中期,头孢他啶的全球销售额已达5.2亿美元。该药物于1996年专利保护期满成为通用名药后,近5年来,以复达欣为代表的头孢他啶在国外市场上走势平稳,销售额一直在3亿美元左右。

    头孢他啶在我国开发成功后,1993年7月,国家卫生部最先批准东北制药(行情,论坛)总厂生产原料药及其粉针剂,1995年8月上海先锋药业的产品也获批上市,1999年广药集团广州天心药业推出了头孢他啶粉针剂。目前,头孢他啶已成为华北制药(行情,论坛)集团、广州白云山制药总厂、哈药集团、齐鲁安替比奥、苏州东瑞制药几家抗生素巨头的骨干品种,现今,生产头孢他啶原料药的厂家有18家,头孢他啶粉针剂注册生产厂商为111家,居全身用抗感染药物注册之首。头孢他啶以其对假单孢绿脓杆菌的强大杀灭作用和快速起效的特点,由烧伤科开始推广,逐步扩展到ICU,现已成为严重感染患者的首选抗生素品种。

    头孢他啶原料药的发展历程也是突飞猛进。在2002年,国产头孢他啶原料药产量仅为20吨,主要由广州医药集团、丽珠医药集团、深圳九新药业、哈药集团和深圳立国药业生产,其中广州医药集团、丽珠医药集团占据总份额的60%以上。随着生产工艺的不断成熟,头孢他啶的产量有了迅猛的增长,2004年头孢他啶原料药全年产量达到了96.10吨,同比上年增长了213%,2005年突破了138吨。

    目前,头孢他啶已是“大头孢”品类的头号种子。虽说多数小头孢类品种正处于市场的快速增长期,但在大环境的影响下,降价因素对刚进入市场成长期的新品种有所约束,在头孢类产品更新换代步伐,放缓之时,也给头孢他啶的发展赢得了时间差。但在来自同类品种和外部环境的挑战下,厂家要获得较大的利润,其规模效益就显得格外重要。

    工艺是关键

    据报道,我国头孢他啶原料药的制备通常采用以GCLE和7-ACA母核为起始原料的两种工艺路线,经过多年生产和不断的筛选优化,两条路线从技术含量、经济规模到生产成本都具备了一定的优势。

    GCLE路线是广州白云山制药总厂使用开发的合成工艺,是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核,与碘化钾反应,得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯,再与吡啶进行亲核取代等一系列反应步骤,最后得到成品。

    GCLE最早为日本大冢制药的专利产品,到现在已有10多年的历史,也是较廉价的青霉素下游产品,尤其是近两年,国内对GCLE的开发有了进展,生产GCLE的企业已有3~4家,在市场竞争的影响下,价格也较前几年下降了40%,从而使GCLE路线的优势逐渐凸显。

    另一种是以7-ACA为起始母核,在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到7-ACP二盐酸盐,经过重结晶后得到7-ACAP二盐酸盐,再与头孢他啶侧链酸活性酯反应,得到头孢他啶叔丁酯,水解反应后得到头孢他啶五水合物,最后与碳酸钠混合后得到头孢他啶原料药。这条路线虽然利用了较为普通的中间体7-ACA,但三甲基碘硅烷价格偏高,使总成本高居不下,所以这条路线也利弊并存。齐鲁安替制药、哈药集团总厂是其主要代表性企业,他们利用自产7-ACA的上游优势形成了头孢类产业链,从而带动了头孢他啶原料药产量的增长。

    要判断两条路线谁更具有优势,主要是看过程控制能力是否稳定和过程环节是否更优化,归根结底要体现在生产总成本和产品质量的优势对比。从现阶段至今后来说,后者较前者更为重要。

    需求助推

    头孢他啶属于头孢烯类药物,与头孢曲松、头孢哌酮和头孢噻肟相比,无论是在市场上还是在生产规模上都不是一个层次,是被国内很多企业看好的一个颇具潜力的品种,即使在第四代头孢和许多小头孢类药物上市后,仍然发挥着重要作用。

    2005年头孢他啶在国内重点城市样本医院用药中排序第6位,是单方头孢粉针剂的领头羊,虽然该品受到药品降价的冲击较大,但其用药数量和销售额仍比上一年有所增长。

    目前能进入样本医院的头孢他啶主要有62个厂家,粉针剂用量已达到1000万支左右。头孢他啶的进口和合资产品占据了样本医院35%左右的份额,其中礼来的“凯复定”占据了9.5%的比例,葛兰素史克的“复达欣”占据了6.7%(其中包括了原研药厂家进口药和其合资厂生产的同品牌药物)。而65%的市场份额由众多的国产品牌所占领,其中广药集团旗下的头孢他啶占据了16.32%的份额,分别是广州白云山制药总厂和广州天心药业和的品牌药“新天欣”。哈药集团制药总厂的“舒秦”居第2位,占据了13.58%的份额(见表2)。

    从2005年头孢他啶市场表现不难看出,国产品牌药在质量提高和价格下调后,已逐渐分食了大半个市场。在国内众多厂商的围攻下,曾一度占据该类产品市场半壁江山的国外厂商的头孢他啶市场份额在逐渐萎缩,其中包括了韩美药业株式会社、Antibióticos公司和礼来台湾新竹厂的产品。

    在国内16个重点城市中的前8个城市,头孢他啶的用药金额超过了70%,顺序排列为上海、北京、广州、重庆、天津、武汉、长沙和石家庄,其中前3大城市占据了近38%的份额(见表4)。