诺华肝药不良反应瞒报疑云

　　治疗乙肝两年后，安徽青年李力立生命的足迹永远停在了19岁那年。作为李力立家人的代理律师，安徽天霖律师事务所律师程林认为李力立之死和使用世界500强企业诺华制药（北京）有限公司治疗乙肝药物替比夫定（telbivudine tablets商用名“素比伏”）有关，在今年初将诺华诉至北京市昌平区人民法院，“故意隐瞒药物的不良反应”是其主要罪状。

　　一个年轻生命的死亡与替比夫定是否有直接关系？有无故意隐瞒药物不良反应？无数的疑问笼罩在这个悲伤的家庭中。

　　诺华否认药物致死

　　在程林发给诺华的律师函中，李力立人生的最后一段时光如此简练：李力立（1990年8月生）于2006年被诊断患有乙肝，2006年12月份始在安徽医科大学第一附属医院诊治，2008年1月31日服用替比夫定，2008年11月份患者出现肌肉疼痛、无力等不适症状， 12月8日遵医嘱停用该药，12月2日入住风湿科，病情持续加重，12月25日转至上海瑞金医院治疗，12月29日患者死于因横纹肌溶解综合症导致的多脏器功能衰竭。

　　按照程林的说法，李力立死于“服用替比夫定所致的肌损害”，因为此前李力立连续服用替比夫定11个月。虽然李力立在患病期间服用了多种药物，但是程林表示，患者在治疗初期长时间使用了阿德福韦治疗，但当时没有肝肾及其他不良反应，特别是有关CK（肌酸激酶）及同工酶的数值正常，更无肌疼等临床症状发生；而治疗末期服用拉米夫定也不过20天。

　　对于李力立的死亡与替比夫定是否有直接关系，诺华方面予以否认。诺华在给时代周报记者的回复中指出，李力立死亡是由于使用多种抗乙肝病毒药物合并导致严重不良反应所致，并非由替比夫定直接导致。李力立在服用替比夫定期间只是出现了肌病，而病情恶化并死亡这一系列事件，都是在停用替比夫定改用拉米夫定之后发生的。

　　双方的言论截然不同，依据却都是合肥市司法鉴定科学技术研究所给出的死亡报告。记者获得的这份鉴定证书显示：李力立系在服用抗乙肝病毒药替比夫定所致的肌损害基础上，改用抗乙肝病毒药拉米夫定，进一步加重了其肌损害，终致广泛的横纹肌溶解，并继发代谢性酸中毒，以及心、肾、肺等多器官损害，引起多器官衰竭死亡，属严重药物不良反应病例。

　　诺华方面表示，在停止替比夫定治疗前，患者出现了肌肉疼痛和肌酸激酶升高，没有横纹肌溶解症的诊断依据，临床医生怀疑出现了肌病，停用替比夫定后换用了拉米夫定。而肌病是替比夫定说明书中已经详细描述和提示了的不良反应，并且该说明书对怀疑或确诊为肌病后应进行的相关处理已告知了使用者。

　　程林告诉时代周报记者，2008年10月5日国家药品不良反应监测中心发布了[2008zz]337号药品不良反应信息通报，该报告建议对正在使用“替比复定”的患者，定期到医疗机构进行肌酸激酶、乳酸脱氢酶，血象pH值的检查，发现问题及时治疗纠正。不幸的是，李力立显然没有看到这份报告，而他的主治大夫似乎也没有看到，因为他从没要求李力立定期检测CK等数值。

　　根据死亡报告，安徽医科大学第一附属医院被认为对李力立的治疗行为存在一定不足，即医疗过失，且与患者死亡之间存在一定因果关系。

　　迟到的不良反应说明

　　由于司法鉴定无法证明李力立的死亡与替比夫定有直接关系，程林起诉诺华的理由为“故意隐瞒药物的不良反应”。程林听到医院的医务人员说起，2008年美国FDA公布的telbivudine tablets 说明书，已经注明了有关横纹肌溶解方面的不良反应，但是一直没有在中文说明书中显示，直到李力立死亡后的2009年1月4日，才对中文说明书作出修改。

　　另外，按照程林的描述，2008年10月5日之前，浙江金华就已经出现了两例替比夫定不良反应的死亡病例，安徽芜湖也有这样的死亡病例。“我们假定诺华是2008年10月知道替比夫定存在不良反应，你这时候就应该采取措施了，如果这时采取措施，通报各家医疗机构，公开不良反应的细节，我这个当事人就不会死。诺华耽误了太多的时间，而且是有意耽误。”程林表示。

　　对于诺华不良反应的报告、修改和李力立病情的发展，时间节点至关重要。然而，时代周报记者从诺华方面得到的消息恰恰截然相反。

　　诺华方面表示：“2008年美国FDA公布的telbivudine tablets 说明书，已经注明了有关横纹肌溶解方面的不良反应，是不属实的。在美国最早一版包含横纹肌溶解的不良反应信息的说明书批准是在2009年1月23日，中国关于横纹肌溶解信息的更新是在2009年1月4日获得批准。”时代周报记者查阅美国FDA官方网站，没有发现2008年美国FDA公布的telbivudine tablets 说明书已经注明了有关横纹肌溶解方面的不良反应情况。

　　诺华公司医学事务部的研究人员告诉时代周报记者，替比夫定2007年2月14日获批上市前的临床试验中，没有观察到横纹肌溶解这样的不良反应，依据中国有关法律法规及国际惯例，药品说明书应当由药监部门予以核准后方能使用，在获批之前是不能够写入说明书的。

　　前述人士表示，2008年10月，诺华收到全球首例确诊的横纹肌溶解病例报告，该患者经过治疗已经完全恢复。随即诺华向中国国家食品药品监督管理局和美国FDA同时提交了不良反应报告，也按照中国相关规定和要求提出了说明书更新的申请。虽然是同时申报，由于美国FDA审查程序更加复杂，因此2009年1月4日，中国关于横纹肌溶解信息的更新获得批准，而美国横纹肌溶解的不良反应信息的说明书批准时间是2009年1月23日，因此中文版的说明书比英文版的还要早近20天。

　　在2009年1月4日新修改的中文说明书中，明确添加了有关横纹肌溶解的内容—“肌肉骨骼、结缔组织和骨组织：非常罕见横纹肌溶解的报告”。遗憾的是，4天前，李力立永远地离开了人世。

　　诺华的说法得到了国家食品药品监督管理局的验证。时代周报记者从国家食品药品监督管理局新闻办公室获得的文件显示：2008年11月17日，国家药品不良反应监测中心收到浙江药品不良反应监测中心报告的2例素比伏相关不良反应病例报告。经国家药品不良反应监测中心初步评价认为，这两例病例与药品的使用可能有关。文件显示：按照我国药品不良反应报告和监测有关规定以及《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号），国家局要求生产企业进一步完善说明书内容，在[不良反应]项中增加横纹肌溶解相关内容，诺华公司于2008年12月提出了对其说明书进行完善，增加 “横纹肌溶解”的提示和相关内容补充申请，并于2009年1月4日获得了批准。2009年1月23日，FDA在美国的说明书中增加横纹肌溶解不良反应信息。关于替比夫定说明书“罕见横纹肌溶解”的不良反应信息的批准，中国比美国早近20天。

　　诺华（Novartis），意为“新技术”。尽管诺华在处理程序上没有问题，但是如果诺华在收到不良反应报告并确认后，在上报国家食品药品监督管理局的同时，采取更加积极的措施，在关注新技术的同时也更加关注患者，或许结局会不一样。

　　谁为药品安全买单

　　围绕李力立之死，仍然疑云重重。质疑之一就是诺华在华上市速度之快。

　　中国是世界上乙肝发病率最高的国家，保守估计病毒携带者在1.3亿人左右，慢性乙肝患者接近9000万人。

　　诺华制药的替比夫定在葛兰素史克公司贺普丁专利过期之后华丽登场，而且替比夫定在美国获批仅4个月后，就通过了国内的审批，其速度之快，备受争议。

　　国家食品药品监督管理局对时代周报记者的质疑作出了回应：北京诺华制药有限公司申报的替比夫定片属于国产药品，根据《药品注册管理办法》的规定，国家鼓励研究创制新药，对创制的新药实行快速审评、审批，该品种属于创新药品。

　　质疑之二是业界提出的“素比伏一旦开始服用，就不能立刻停药，否则将发生爆发性肝衰竭”，对此，国家药监局并没有回应。诺华方面表示，大型国际和国内临床试验都证明，替比夫定有很多疗效良好且实现停药的病例，国内外的慢性乙肝治疗指南均提出：包括替比夫定在内的抗乙肝病毒的核苷（酸）类似物停药后有发生病情反复的风险，但不意味着停药的患者都会发生爆发性肝衰竭，更重要的是要在医生指导下停药。

　　重庆医科大学附属第二医院张大志教授在接受时代周报记者采访时表示，所有核苷（酸）类似物均需长期治疗，过早停药均存在复发风险，但复发的患者中只有个别患者会发生肝衰竭；肝硬化患者须长期治疗，过早停药易发生肝衰竭。

　　据悉，目前国家药品不良反应监测中心正在组织专家对该类病毒性肝炎抗病毒治疗药物核苷类似物如替比夫定和拉米夫定等品种进行安全性分析与评价。

　　逝者已去，但是关于替比夫定的种种疑云还没有散去，案件也还要继续，程林对记者表示，会在7月1日侵权责任法实施之后再次起诉。侵权责任法实施之后再次起诉，可以为受害者获取更多的赔偿，而法律也终将作出公正的判决。